Zbornik VIII. Tematskega zasedanja Ruske skupine za proučevanje Helicobacter pylori, 18. maj 1999, Ufa
A.A. Nizhevich, R.Sh. Khasanov, Republikanska otroška klinična bolnišnica, Ufa
Helicobacter pylori ureaza (urea amidohidrolaza, EC 3.5.1.5) je najpomembnejši encim mikroorganizma, ki določa glavno patogenezo akutnega in kroničnega gastritisa tipa B. Trenutno je ugotovljeno, da je več kot 5% vseh celičnih proteinov H. pylori ureaza, ki označuje "izredno" raven proizvodnje tega encima (1). Proizvodnja ureaze je marker mnogih mikroorganizmov (zlasti Proteus mirabilis, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Proteus vulgaris in drugih), vendar jih H.pylori presega v intenzivnosti izražanja encima 2 (2, 3). Lastnosti tega encima so tako edinstvene, da jih je treba obravnavati ločeno.
H. pylori je multimerni encim z molekulsko maso 380.000 ± 30.000 daltonov (4). Nativne beljakovine tvorijo 2 strukturni podenoti Ure A (26,5 Kilodalton) in Ure B (60,3 Kilodalton) in 5 dodatnih proteinov: Ure I, Ure E, Ure F, Ure G, Ure H. Ti dodatni proteini vsebujejo nikljev ion Ni 2+, katerega prisotnost je potrebna za optimalno kvantitativno aktivnost aktivnega središča apoenzima (5). Očitno ti polipeptidi tvorijo komplekse z apoenzimom med tvorbo katalitske aktivnosti encima. Vloga beljakovine Ure I, katere prisotnost bistveno ne vpliva na aktivnost ureaze, ni jasna (6). Pomen Ni 2+ ionov za H.pylori je tako velik, da je bil v evolucijskem procesu oblikovan poseben mehanizem, ki posreduje transport nikljevih ionov v bakterijsko celico z uporabo posebnega transportnega membranskega proteina Nix A z molekulsko maso 34 kilodaltonov (7). Oblikovanje aktivnega središča nujno zahteva 2 Ni 2+ iona. Aktivno središče encima je lokalizirano v podenoti Ure B, sam encim pa je sestavljen iz 6 enakih kopij vsake podenote v ekvimolarni količini (tako Ure A kot Ure B) (5). Encim ima absolutno specifičnost za posamezen sečninski substrat, ki ga hidrolitično cepi do amoniaka in ogljikove kisline. Afiniteta encima in substrata pri H. pylori je desetkrat višja kot pri drugih bakterijskih patogenih (2, 3). Michaelisova konstanta (Km) encima je 0,3 ± 0,1 mM sečnine (povprečno 0,17 mM) (1, 4) in Km je popolnoma ustrezna fiziološkim koncentracijam sečnine v želodčni vsebini (3, 8). Izoelektrična točka encima je 5,99 + 0,03 mm (3, 4). Optimalni pH je enak 8,2 in optimalna temperatura ustreza 37 ° C (pri t = 18 ° C pa ima encim dokaj visoko aktivnost, kot v nekaterih primerih pri t = 43 ° C) (2, 3). Zelo zanimivo je tudi, da pri določenih pogojih ureaza poseduje lastnost konstitutivnega in inducibilnega encima (9). Encim je pretežno lokaliziran v citosolu, vendar se ureaza lahko izrazi na površini bakterijske celice (10). Povezava ureaze s površino bakterijske celice se stabilizira z dvovalentnimi kationi Ca 2+ in Mg 2+, medtem ko lahko drugi kationi zavirajo aktivnost ureaze (11). Urease sodeluje pri oblikovanju skoraj vseh stopenj patogeneze Helicobacter pyloriosis, od procesa primarne kolonizacije želodčne sluznice do nastanka želodčne prekarceroze pri bolnikih s kronično okužbo s Helicobacter pylori.
Ureaza kot dejavnik kolonizacije želodca N. pylori.
Helicobacter pylori, tako kot večina mikroorganizmov, ne tolerira nizkih vrednosti pH, medtem ko je pH medija v želodcu zaradi prisotnosti velikih količin HCl praviloma nižji (2). Da bi preživeli in kolonizirali želodčno sluznico, so mikroorganizmi prisiljeni premagati zaščitno pregrado želodčnega soka z uporabo posebnega evolucijskega mehanizma, povezanega z aktivnostjo mikrobne ureaze.
Tako je v fizioloških pogojih sečnina želodčne vsebine, ki jo kontinuirano dobavlja transudacija iz krvne plazme, hidrolizno razcepljena z H. pylori ureazo v NHs in ogljikove kisline z naknadnim nastajanjem amonijevega hidroksida in HCO3-anion. Hidroliza sečnine dopolnjuje tvorba alkalnih produktov, kar vodi do alkalizacije in lokalnega povečanja pH ter s tem zaščite mikroorganizma s pomočjo perifokalnega oblaka amoniaka, ki nevtralizira HC1 želodčne vsebine (13-15). To tezo potrjujejo številni poskusi na laboratorijskih živalih (16, 17). Z uporabo mutantnih ureazno negativnih sevov H. pylori, raziskovalci niso mogli doseči kolonizacije želodca laboratorijskih živali, medtem ko so bili ureazno pozitivni sevi imeli visoko sposobnost kontaminacije. Uporaba specifičnih inhibitorjev ureaze (acetohidroksamska kislina, fluorofenamid) je tudi popolnoma preprečila kontaminacijo želodca z laboratorijskimi modeli helikobakterij (18, 19). Ureaza s površine bakterijske celice se ne sprosti z avtolizo (tj. Smrtjo same bakterijske celice), ampak s pomočjo selektivnega sekretornega mehanizma, ki še ni bil podrobno dešifriran (20). Vloga te frakcije H. pylori ureaze v procesu kolonizacije želodčnega epitela je nevtralizirati kislinsko agresijo mikrookrožja bakterije. Intracelularna ureaza H.pylori, skupaj z uravnavanjem zunanjega pH okrog celične stene, stimulira sintezo beljakovin v kislem okolju želodčne vsebine in tako zagotavlja preživetje in razmnoževanje mikroorganizmov (21). Nazadnje, hidroliziranje sečnine v mikrookrožju (v pericelularnem prostoru in morda intracelularno) nevtralizira prodiranje ionov H + skozi celično steno bakterije, pri čemer ohranja intracelularni potencial pH na ravni, ki je potrebna za bakterije (14).
Ureaza kot regulator dušikove bilance N. pylori.
Sinteza proteina H. pylori zahteva prisotnost stalnega vira dušika, brez katerega je vitalna aktivnost bakterij preprosto nemogoča. Urease H. pylori, ki je dobavitelj velikih količin amoniaka, zagotavlja mikroorganizmom dušik. To reakcijo katalizira drugi encim glutamin sintetaze mikroorganizmov. Zahvaljujoč tem procesom NH3 vključeni v aminokisline, nato pa se pretvorijo v beljakovine (zaradi reakcije amoniaka z glutamatom v glutamin). Možno je, da je evolucijsko pogojena ključna vloga ureaze povezana s presnovnimi in presnovnimi procesi, povezanimi z sečninskim dušikom (23).
Skupaj z zagotavljanjem preživetja N.pylori in kolonizacijo želodca, produkti vitalne aktivnosti ureaze neposredno vplivajo na strukture epitelnega tkiva gostitelja.
Ureaza in njeni proizvodi kot toksikanti in dejavniki agresije.
Trenutno je dokazano, da med lumnom želodca in površino celičnega epitela, ki se pojavi v sluzni plasti, pride do pH-gradienta, ki ga povzroča izločanje bikarbonatov v epitelnih celicah želodčne sluznice, kar zagotavlja optimalni pH na celični površini. Prav ta gradient preprečuje poškodbe celic z ioni H +, ker sluzni gel upočasni hitrost inverzne difuzije vodikovih ionov in v tem času ima čas za nevtralizacijo ionov H +, tako da nastane tako imenovana "mukozno-bikarbonatna pregrada" (23, 24). Izločanje bazalnega bikarbonata je 5-10% stopnje izločanja HCl in se povečuje z zmanjševanjem pH. Glikoproteinske komponente sluzi, ki tvorijo zaščitno pregrado sluznice želodca, so glikoproteinski kompleksi z visoko molekulsko maso (molekulska masa 2x106), ki so "zamreženi" z beljakovinskimi mostovi, ki so vključeni v lipide v zelo velike sferične micele (25, 26), ki tvorijo neprekinjeno plast, ki je odporna na proteolizo in ščitijo epitelij želodca pred delovanjem peptičnih dejavnikov. Sulfidne vezi med podenotami sluznice se uničijo s pepsinom želodčne vsebine do glikoproteinskih monomerov ali topne sluzi, ki ni sposobna tvoriti gela. V zvezi s tem konstantno izločanje antrumov, ki proizvajajo sluz, polni tok gela s površine. Pomembno vlogo ima dejstvo, da je prevlečen s hidrofobnimi fosfolipidi (24). Parietalna zaščitna plast vsebuje tudi sečnino. Urea vstopi v parietalno plast želodčne vsebine z ekstravazacijo iz krvne plazme in se koncentrira v bližini medceličnih prostorov (25, 27). V začetni fazi kolonizacije H.pylori, skupaj s premagovanjem pregradnih funkcij želodčne kisline, da bi dosegli adhezijo do epitelijskih celic, je potrebno premagati sluznično-bikarbonatno pregrado v želodcu. V svojih delih (26) je skupina avtorjev iz Združenega kraljestva navedla, da je bil delež glikoproteinov z visoko molekulsko maso v stabilnih strukturah sluzi bistveno manjši pri bolnikih z razjedo želodca, povezano s kroničnim gastritisom, povezanim z H. pylori, kar jim je omogočilo, da so upoštevali te strukturne spremembe kot etiološki dejavnik peptične razjede. In ker ni bilo korelacije med proizvodnjo pepsina (kot tudi HC1 in refluksom žolča) in teh sprememb, so znanstveniki ugotovili, da je ta pojav povezan z okvaro biosinteze ali z uničenjem sluznice. R.L. Sidebotham et al. (25) je predlagal, da bi mukolitični učinek lahko nastal zaradi amonijevega karbonata, ki nastane s hidrolizo sečnine, vključene v eluent med frakcioniranjem filtrata H. pylori. Eksperimentalna študija ureaze fižola z zrnom fižola v prisotnosti sečnine je v celoti potrdila to domnevo. Avtorji so iz vsebine želodca zdravih prostovoljcev izolirali visoko molekularne beljakovine želodčne sluzi in ugotovili, da so se te strukture med inkubacijo z H. pylori filtratom z izrazito ureazno aktivnostjo v prisotnosti sečnine z nastankom fragmentov z molekulsko maso 2x106 znatno uničile. Poleg tega so avtorji dokazali, da je izguba glikoproteinskih delcev visoke molekulske mase z želodčnim mucinom posledica destabilizirajočega učinka karbonatno-bikarbonatnega pufra, ustvarjenega na površini sluznice v trenutku, ko ureaza hidrolizira sečnino, ki se pretaka v želodcu iz krvne plazme. Tako avtorji opisujejo dva glavna mehanizma, ki po njunem mnenju zmanjšujeta pregradno funkcijo želodčne sluzi: 1) pospeševanje življenjskega cikla in »prometa« (prometa) epitelijskih celic v prisotnosti H. pylori, zaradi česar epitelijske celice »preprosto nimajo dovolj časa« za biosintezo sluz; 2) visoke molekularne strukture se »razgradijo« z nastankom amonijevega karbonatnega pufra zaradi hidrolize ureaze, sluz, ki je izčrpana zaradi odsotnosti visokomolekularnih struktur, izgubi hidrofobne lastnosti in ima zaradi lipidov manjšo površino hidrofobnih vezi, s čimer izgubi svojo moč in viskozne lastnosti. Pomembno vlogo pri nastanku tega patofiziološkega pojava dajejo nekateri avtorji sposobnost amoniaka, ki ga generira H. pylori ureaza, da uniči fosfolipidni monosloj v zaščitnem sluznem gelu in tako naprej. izčrpavajo hidrofobno pregrado želodčne sluznice (28, 29). Japonski raziskovalci so pokazali izčrpanje intracelularnega mucina posredovanega z NH3 v želodčnem predelu (30).
Ureaza H. pylori hidrolizira do 85% sečnine, transudirane v želodčno vsebino (31). NH sam3 imajo lahko destruktivni učinek na medcelične povezave epitelija sluznice želodca (3).
Ko se amonijak akumulira v okuženi sluzi na področju medceličnih spojin, uniči fiziološko mikroklimo parietalne sluznice, ki običajno vzdržuje visok in spremenljiv pH gradient med želodčno votlino in površino epitelijskih celic. Amonijak znatno poveča pH znotraj sluznice, kar vodi do povečanja deleža neioniziranega amoniaka (32). Znano je, da lahko samo neioniziran amoniak prodre v lipidne membrane epitelijskih celic in s povišanjem pH od 6,6 do 9,0 se njegova penetracijska sposobnost poveča za 50%. Ne-ionizirani amoniak, ki je preprost v celično membrano, se pretvori v NH4 + HE pa povečuje intracelularne in mitohondrijske pH vrednosti in s tem poškoduje mitohondrijsko in celično dihanje ter s tem energetski metabolizem in viabilnost celic (33). Pri postavitvi poskusa je poraba kisika z izoliranimi celicami in mitohondriji inhibirana sorazmerno s koncentracijo amoniaka. Zanimivo je, da so znaki toksičnih učinkov amoniaka na želodčni epitelij enaki spremembam, ki so povezane s povečanjem pH medija (32). Skupaj s tem amoniak izčrpa alfa-ketoglutarat v ciklu trikarboksilne kisline in moti sintezo ATOP v celicah z aerobno respiracijo, kar vodi k oslabljeni funkciji parietalnih celic v delu želodčne sluznice, ki proizvaja kislino (14).
S. Hazell in A. Lee (27) sta predstavila prvotno hipotezo, v skladu s katero NH3 poškoduje Na + / K + ATPazo želodčnega epitela in s tem sistem protonskega prehoda iz želodčnih žlez v lumen želodca. To se zgodi zaradi hitre hidrolize sečnine s H. pylori ureazo v medceličnih prostorih, ki po eni strani poveča pretok translucidne sečnine v želodčno votlino vzdolž koncentracijskega gradienta in na drugi strani (zaradi povečanja pH) ustvari pretok. Na + v votlino želodca in ioni H + globoko v sluznico, ki tvorijo fenomen njihove povratne difuzije in uničenja želodčne sluznice. Poleg tega, po mnenju drugih raziskovalcev, alkalizacija površine želodčne sluznice zaradi NH4 + Ioni povzročajo konkurenco med njimi in ioni H + za kationsko izmenjavo z ionoma Na + in slabijo »čist« protonski tok, kar zmanjša izmenjavo Na + / H + v sluznici želodca (39). Ista skupina avtorjev je potrdila prisotnost fenomena povratne difuzije vodikovih ionov (kisline) iz želodčne votline v epitelij hladilne tekočine pri okužbi s Helicobacter pylori in utemeljila drug mehanizem tega pojava z nevtralizacijo hidroksilnih ionov v ionih sluzi H +, ki so tudi posledica intragastrične hidrolize sečnine (32). Ti podatki so dobili podporo drugih znanstvenikov, ki so povezali pojav povratne difuzije s kopičenjem v sloju sluzi NH3 in NSO3 anioni (40).
Eksperimentalno je bilo ugotovljeno, da supernatanti H. pylori kultur v prisotnosti sečnine povzročajo lizo kultur Vero celic in raztopina amoniaka pri koncentraciji 1,35 mmol / l in več je povzročila identične celične spremembe (34). Avtorji so tudi ugotovili, da lahko tudi pri fizioloških pH vrednostih raztopina amoniaka pri koncentraciji 2,7 mmol / l povzroči izrazite citopatske učinke. Xu et al. (8) so izvedli podoben niz poskusov s supernatantom H. pylori kultur in Vero celic, vendar so avtorji oblikovali sistemske koncentracije sečnine, ki ustrezajo fiziološkim koncentracijam v človeškem želodcu. Po 24 urah so celice doživele intracelularno vakuolizacijo, vendar je uporaba zaviralca ureaze (acetohidroksamske kisline) zmanjšala citotoksični učinek v 75% primerov. Eksperimenti z živimi kulturami H. pylori in celic linij CRL 1739 in HEP2 so privedli do enakih rezultatov (35, 36).
Poleg vakuolizacije amonijak povzroči zastoj v mikrovaskulaturi v celicah želodčne sluznice v mikrovaskulaturi, razpadu celičnih površinskih epitelij in njihovi nekrozi (37), v kombinaciji z ishemijo, hudo hemoragično poškodbo in ulcerogenim učinkom (38). Klinične študije s kroničnim gastritisom, povezanim s H. pylori, so potrdile rezultate eksperimentalnega dela in pokazale identične spremembe v vaskularni plasti želodčne sluznice (36).
Nekateri avtorji (41, 42), ki pojasnjujejo vakuolizacijo celičnih kultur zaradi citotoksičnega učinka supernatantov H. pylori, kažejo, da citotoksin H. pylori inducira znotrajcelično vakuolizacijo in da vakuolirane celice postanejo bolj občutljive na NH-ubijanje.3, ki povečuje učinek citotoksina. Možno je tudi, da sevi, ki ne morejo proizvajati citotoksina, kažejo citotoksične lastnosti, ki jih posreduje proizvodnja NH t3.
Ureazna aktivnost H. pylori je lahko odgovorna tudi za poškodbe sluznice želodca zaradi interakcije z imunskim sistemom.
Ureaza H. pylori in njena vloga v patogenezi poškodb sluznice, ki jo okrepi imunski sistem.
A. Morris et al. (43) ugotovili, da ima aktivnost ureaze visoko stopnjo korelacije s histološkimi znaki kroničnega gastritisa. Kasneje A. Triebling et al. (44) so potrdili dejstvo korelacije med histološko manifestacijo kroničnega gastritisa pri odraslih in stopnjo aktivnosti H. pylori ureaze, pri bolnikih z intenzivno nevtrofilno infiltracijo želodčne sluznice.
Stališče o obstoju korelacije med nevtrofilno infiltracijo želodčne sluznice in aktivnostjo ureaze je povzročilo velike razlike, saj nekateri raziskovalci niso mogli vzpostaviti povezave med aktivnostjo gastritisa in aktivnostjo ureaze helikobaktera (45). Vprašanje je ostalo odprto do leta 1991, ko so znanstveniki uspeli dokazati še en patobiokemični mehanizem za nastanek kroničnega gastritisa v ozadju helikobakterioze piloric (46). Ugotovljeno je bilo, da je kronični "aktivni" gastritis, ki označuje največjo resnost vnetja sluznice pri helikobakteriozi in se manifestira z nevtrofilno infiltracijo, posledica biokemične reakcije med hipokloridno kislino (oksidant, ki ga proizvaja mieloperoksidaza iz nevtrofilskega fagosoma) in amoniakom z nastankom monokloracidaze.2Cl (produkt interakcije NH3 in hipoklorična kislina) in hidroksilamin NH2OH, ki so najmočnejši citotoksični dejavniki, ki poškodujejo tkivo želodca (47, 48). Citotoksična aktivnost možnih metabolitov tega procesa, zgrajenih v padajočem vrstnem redu, je bila naslednja: monokloramin> natrijev hipoklorit> amonijev klorid (49). Citotoksičnost monokloramina je določena z visoko lipofilnostjo in nizko molekulsko maso (50).
NH3 prav tako lahko inducira nastajanje superoksidanionskih in singletnih radikalov kisika z nevtrofili ("eksplozija kisika") in lahko prispeva k pojavu akutnega gastritisa (51).
Sama Urease lahko deluje kot aktivator celic serije monocit-makrofag z uporabo mehanizma, neodvisnega od lipopolisaharidov H. pylori (52). Poleg tega lahko H. pylori ureaza deluje kot kemotaktični faktor za monocite in nevtrofilce (53). V zadnjih letih je bilo ugotovljeno, da ima ureaza vlogo modulatorja imunskih vnetnih reakcij pri helikobakteriozi pyloric. Tako H. pylori ureaza inducira ekspresijo receptorja interlevkina 2 na površini monocitov in ekspresijo interlevkina 8 in faktorja tumorske nekroze (54).
Podatki, pridobljeni v naši kliniki, so potrdili povezavo med aktivnostjo ureaze H. pylori in vnetnimi spremembami v sluznici želodca pri otrocih, okuženih s Helicobacter pylori (55, 56). Po rezultatih naših raziskav koncentracije metabolitov hidrolize ureaze (zlasti NH3) korelirajo z resnostjo vnetja želodca.
Istočasno ima H. pylori ureaza neposreden toksični učinek na polimorfonuklearne nevtrofile, kar zmanjšuje njihovo funkcionalno aktivnost in prispeva k reprodukciji H. pylori (50). Ta učinek povzroča amoniak, ki zavira degranulacijo nevtrofilcev, zmanjšuje citoksklonski aktin, povečuje depolimerizacijo aktina in blokira fagosomsko in lizosomsko fuzijo.
Če povzamemo vse zgoraj navedeno, je očitno, da je ureaza H. pylori dejavnik, ki zagotavlja kolonizacijo želodca in preživetje bakterij v gostiteljskem organizmu. Poleg tega presnovni produkti reakcij hidrolize, povezanih z ureazo, povzročajo hudo poškodbo želodčne sluznice pri bolnikih s helikobakteriozo. Dolgotrajna obstojnost patogena povzroča skupaj z vnetjem nastanek predrakavih sprememb.
Ureaza H. pylori in rak želodca.
Kopičenje velikih količin amoniaka v sluznici antruma prispeva k razvoju atrofičnih procesov. Ponavadi nastop atrofičnih sprememb v želodčni sluznici sledi pospeševanje migracije epitelijskih celic. Poskus je pokazal etiološko vlogo amoniaka pri pospeševanju migracije celicnega epitelija in atrofiji sluznice želodca pri laboratorijskih živalih (57). V patogenetskem modelu karcinogeneze, ki ga je razvil R. Correa, se multifokalni atrofični gastritis šteje za potencialno predrakaško stanje. Pri kombiniranem učinku dietetičnih nitrozaminov (ki so najmočnejši induktorji kancerogeneze) in amoniaka pri laboratorijskih živalih, je značilna pospešitev celične proliferacije s postopnim nastajanjem slabo diferenciranih adenokarcinomov (58,59). Hkrati bi bilo težko predstavljati, da se je celotna raznolikost patogenetskih dejavnikov onkogeneze zmanjšala na preprost mehanski učinek amoniaka, ne da bi pri tem upoštevali vlogo genetskih in drugih dejavnikov. To je še toliko bolj očitno, ker daleč od vseh bolnikov, ki so okuženi z H. pylori, razvije rak želodca. Vendar je prezgodaj zavreči vlogo ureaze kot potencialnega promotorja predrakavih sprememb sluznice.
Vloga H. pylori ureaze se danes šele začenja preučevati in kljub precej številnim publikacijam še ni bila v celoti dekodirana. Nadaljnje poglobljene študije na tem področju bodo zelo zaželene za dokončno pojasnitev mehanizmov pojavljanja kroničnega gastritisa, povezanega z H. pylori, zlasti v otroštvu.
Helicobacter pylori (Helicobacter pylori)
Helicobacter pylori (lat. Helicobacter pylori) je spiralna gram-negativna mikroaerofilna bakterija, ki okuži sluznico želodca in dvanajstnika. Helicobacter pylori se včasih imenuje (glej Z. Zimmerman, YS).
Napačne predstave v zvezi s Helicobacter pylori
Pogosto pri zaznavi Helicobacter pylori bolniki začnejo skrbeti za njihovo izkoreninjenje (uničenje). Prisotnost Helicobacter pylori v prebavnem traktu ni razlog za takojšnje zdravljenje z antibiotiki ali drugimi sredstvi. V Rusiji število prevoznikov Helicobacter pylori doseže 70% prebivalstva, velika večina pa jih nima nobenih bolezni prebavil. Postopek izkoreninjenja vključuje dva antibiotika (na primer klaritromicin in amoksicilin). Pri bolnikih s povečano občutljivostjo na antibiotike so možne alergijske reakcije - od driske, povezane z antibiotiki (ki ni resna bolezen), do psevdomembranskega kolitisa, katerega verjetnost je majhna, vendar je odstotek smrti visok. Poleg tega jemanje antibiotikov ima negativen učinek na "prijazno" črevesno mikrofloro, sečil in prispeva k razvoju odpornosti na to vrsto antibiotikov. Obstajajo dokazi, da se po uspešnem izkoreninjenju Helicobacter pylori v naslednjih nekaj letih najpogosteje ponovno okuži želodčna sluznica, kar je 32 ± 11% po 3 letih, 82–87% po 5 letih in 90,9% po 7 letih ( Zimmerman Y.S.).
Dokler se bolečina ne pokaže, ne smemo zdraviti helikobakterioze. Poleg tega pri otrocih do osmega leta starosti eradikacijska terapija sploh ni priporočljiva, ker njihova imunost še ni bila oblikovana, protitelesa proti Helicobacter pylori niso razvita. Če se izkoreninijo pred starostjo 8 let, potem po enem dnevu, po kratkem pogovoru z drugimi otroki, te bakterije »ujamejo« (PL Shcherbakov).
Helicobacter pylori nujno potrebuje izkoreninjenje, če ima bolnik razjedo na želodcu ali razjedo na dvanajstniku, MALTom ali če je imel raka želodčno resekcijo. Mnogi ugledni gastroenterologi (ne vsi) vključujejo tudi atrofični gastritis na tem seznamu.
Za zmanjšanje tveganja za nastanek raka na želodcu se lahko priporoči izkoreninjenje Helicobacter pylori. Znano je, da je vsaj 90% primerov raka škrlave povezanih z okužbo H. pylori (Starostin B.D.).
Dejavniki virulence Helicobacter pylori
Razjeda dvanajstnika, povezana s Helicobacter pylori
Sheme izkoreninjenja Helicobacter pylori
Eradikacija Helicobacter pylori ne doseže vedno cilja. Zelo razširjena in neustrezna uporaba običajnih antibakterijskih zdravil je privedla do povečanja odpornosti Helicobacter pylori na njih. Slika na desni (vzeta iz članka Belousova Yu.B., Karpova OI, Belousova D.Yu in Beketova AS) prikazuje dinamiko odpornosti na metronidazol, klaritromicin in amoksicilin sevov Helicobacter pylori, izoliranih od odraslih (zgoraj). in od otrok (spodaj). Ugotovljeno je bilo, da je v različnih državah sveta (v različnih regijah) priporočljivo uporabljati različne sheme. Spodaj so priporočila za izkoreninjenje Helicobacter pylori, ki so določena v Standardih za diagnostiko in zdravljenje bolezni, odvisnih od kisline in Helicobacter pylori, ki jih je sprejelo Znanstveno društvo gastroenterologov iz Rusije leta 2010. Izbira sheme izkoreninjenja je odvisna od individualne nestrpnosti določenih zdravil za bolnike in od občutljivosti sevov Helicobacter porum. drog. Uporaba klaritromicina v shemah izkoreninjenja je možna le v regijah, kjer je odpornost manjša od 15–20%. V regijah z odpornostjo nad 20% je njegova uporaba priporočljiva šele po določitvi občutljivosti Helicobacter pylori na klaritromicin z bakteriološko metodo ali metodo verižne reakcije s polimerazo.
Antacidi se lahko uporabljajo v kompleksni terapiji kot simptomatsko zdravilo in v monoterapiji pred merjenjem pH in diagnozo Helicobacter pylori.
Prva linija antihelikobakterne terapije
Možnost 1. Eden od zaviralcev protonske črpalke (PPI) v standardnem odmerku (omeprazol 20 mg, 30 mg lansoprazola, 40 mg pantoprazola, 20 mg esomeprazola, 20 mg rabeprazola) in amoksicilin (500 mg 4-krat dnevno ali 1000 mg) 2-krat na dan) v kombinaciji s klaritromicinom (500 mg 2-krat na dan) ali josamicinom (1000 mg 2-krat na dan) ali nifurateljem (400 mg 2-krat na dan) 10-14 dni.
Možnost 2. Zdravila, ki se uporabljajo za možnost 1 (eden od IPP v standardnem odmerku, amoksicilin v kombinaciji s klaritromicinom ali josamicin ali nifuratel) z dodatkom četrte komponente - bizmut tri-kalijev dicitrat 120 mg 4-krat na dan ali 240 mg 2-krat na dan v 10–14 dneh.
Možnost 3 (v prisotnosti atrofije želodčne sluznice z aklorhidrijo, potrjeno pri metriji pH). Amoksicilin (500 mg 4-krat dnevno ali 1000 mg 2-krat dnevno) v kombinaciji s klaritromicinom (500 mg 2-krat na dan) ali josamicinom (1000 mg 2-krat na dan) ali nifurateljem (400 mg 2-krat na dan). tri-kalijev dicitrat (120 mg 4-krat na dan ali 240 mg 2-krat na dan) 10-14 dni.
Opomba Če se okvara razjede ohrani v skladu z rezultati kontrolne endoskopije, je priporočeno, da se nadaljuje zdravljenje s bizmutom tricalium dicitratom (120 mg 4-krat na dan ali 240 mg dvakrat na dan) in / ali PPI-jev pol-odmerka za 2–4 dni. 3 tedne. Dolgotrajno zdravljenje s tri-kalijevim dicitratom bizmuta je indicirano tudi za izboljšanje kakovosti pooperacijskega brazgotina in zgodnje zmanjšanje vnetnega infiltrata.
Možnost 4 (priporočljivo samo pri starejših bolnikih v situacijah, ko popolna terapija z antihelikobakteri ni mogoča):
a) PPI v standardnem odmerku v kombinaciji z amoksicilinom (500 mg 4-krat na dan ali 1000 mg 2-krat na dan) in bizmutovim trikalijevim dihidratom (120 mg 4-krat dnevno ali 240 mg 2-krat na dan) za 14 dni
b) bizmut tri-kalijev dicitrat 120 mg 4-krat na dan 28 dni. V prisotnosti bolečine - kratek potek IPP.
Možnost 5 (v prisotnosti polivalentne alergije na antibiotike ali bolnikove zavrnitve zdravljenja z antibiotiki). Eden od IPP v standardnem odmerku v kombinaciji s 30% vodno raztopino propolisa (100 ml 2-krat na dan na prazen želodec) 14 dni.
Druga linija antihelicobacter terapije
Izvaja se v odsotnosti izkoreninjenja Helicobacter pylori po zdravljenju prve izbire.
Možnost 1. Eden od IPP v standardnem odmerku, bizmut tri-kalijev dicitrat 120 mg 4-krat na dan, metronidazol 500 mg 3-krat na dan, tetraciklin 500 mg 4-krat na dan 10-14 dni.
Možnost 2. Eden od IPP v standardnem odmerku, amoksicilin (500 mg 4-krat na dan ali 1000 mg 2-krat na dan) v kombinaciji z nitrofuranskim pripravkom: nifuratel (400 mg 2-krat na dan) ali furazolidon (100 mg 4-krat na dan) ) in bizmut tri-kalijev dicitrat (120 mg 4-krat dnevno ali 240 mg 2-krat na dan) 10-14 dni.
Možnost 3. Eden od IPP v standardnem odmerku, amoksicilin (500 mg 4-krat na dan ali 1000 mg 2-krat na dan), rifaksimin (400 mg 2-krat na dan), bizmut tri-kalijev dicitrat (120 mg 4-krat na dan) za 14 dni.
Tretja linija antihelicobacter terapije
Če ni odstranjene Helicobacter pylori po zdravljenju druge izbire, je priporočljivo izbrati zdravljenje šele po določitvi občutljivosti Helicobacter pylori na antibiotike.
V zadnjem desetletju je bilo razvitih veliko različnih shem izkoreninjenja Helicobacter pylori. Nekatere sheme trikalijevega dicitrata na osnovi bizmuta so na voljo v članku "De-nol".
Priporočila iz Maastrichta IV za sheme izkoreninjenja H. pylori
Leta 1987 je bila ustanovljena evropska skupina okužb H. pylori - evropska študijska skupina helicobacter pylori (EHSG), katere namen je bil spodbujati interdisciplinarne študije patogeneze bolezni, povezanih s H. pylori. Na kraju prvega spravnega srečanja se vsi sporazumi imenujejo Maastricht. Četrta konferenca o soglasju je bila novembra 2010 v Firencah. Razvoj smernic (priporočil), ki temeljijo na rezultatih te konference, je trajal dve leti. Sheme eradikacijske terapije v skladu z maastrichtskim IV konsenzom so predstavljene na spodnji sliki (Maev IV in drugi):
Strokovne medicinske publikacije, povezane z boleznimi, povezanimi s Helicobacter pylori
- Ivashkin V.T., Maev I.V., Lapina T.L. et al, Klinična priporočila Ruske gastroenterološke zveze za diagnostiko in zdravljenje okužbe s Helicobacter pylori pri odraslih // RHGGK. 2018. št. 28 (1). 55-77.
- Ivashkin V.T., Maev I.V., Lapina T.L., Sheptulin A.A., Trukhmanov A.S., Abdulkhakov R.A. et al., Zdravljenje okužbe s Helicobacter pylori: mainstream in novation // Ros Journ gastroenterol hepatol Colproctol. 27 (4). 4-21.
- Standardi za diagnostiko in zdravljenje bolezni, povezanih s kislino in Helicobacter pylori (Peti moskovski sporazum) // XIII kongres NOGR. 12. marec 2013
- Standardi za diagnozo in zdravljenje bolezni, povezanih s kislino in Helicobacter pylori (Četrti sporazum iz Moskve) / Smernice št. - M: TsNIIG, 2010. - 12 str.
- Kornienko E.A., Parolova N.I. Antibiotična odpornost Helicobacter pylori pri otrocih in izbira terapije // Vprašanja sodobne pediatrije. - 2006. - zvezek 5. - št. 5. - str. 46-50.
- Zimmerman Ya.S. Problem naraščajoče odpornosti mikroorganizmov na antibiotično zdravljenje in možnosti za izkoreninjenje okužbe s Helicobacter pylori / V knjigi: Nerešeni in sporni problemi sodobne gastroenterologije. - M.: MEDpress-inform, 2013. P.147-166.
- Diagnoza in zdravljenje okužbe s Helicobacter pylori - poročilo konsenzne konference Maastricht IV / Firenca // Bilten zdravilca. Posebna izdaja 1. 2012. str.
- Isakov V.A. Diagnoza in zdravljenje okužbe s Helicobacter pylori: IV Maastrichtska pogodba / Nove smernice za diagnozo in zdravljenje okužbe s H.Pylori - Maastricht IV (Firence). Najboljša klinična praksa. Ruska izdaja. 2012. Vprašanje 2. C.4-23.
- Maev I.V., Samsonov A.A., Andreev D.N., Kochetov S.A., Andreev N.G., Dicheva D.T. Sodobni vidiki diagnostike in zdravljenja okužbe s Helicobacter pylori // Zdravstveni svet. 2012. №8. C. 10–19.
- Rakitin B.V. Helicobacter pylori - Maastricht IV.
- Rakitin B.V. Informacija o konsenzni konferenci o diagnozi in zdravljenju okužbe s Helicobacter pylori "Maastricht V" iz poročila M. Leie na 42. znanstvenem zasedanju Centralnega raziskovalnega inštituta za jedrske raziskave, 2-3.
- Maev I.V., Rapoport S.I., Grechushnikov V.B., Samsonov A.A., Sakovich L.V., Afonin B.V., Ayvazova R.A. Diagnostični pomen dihalnih testov pri diagnozi okužbe s Helicobacter pylori // Klinična medicina. 2013. No. 2. P. 29–33.
- Kazyulin A.N., Partsvania-Vinogradova E.V., Dicheva D.T. et al., Optimizacija H. pylori terapije v sodobni klinični praksi // Consilium medicum. - 2016. - №8. - Zvezek 18. P. 32-36.
- Malfertheiner P, Megraud F, Morain CAO, Gisbert JP, Kuipers EJ, Axon AT, Bazzoli F, Gasbarrini A et al. Zdravljenje okužbe s Helicobacter pylori - Maastrichtsko V / Florence Consensus Report // Gut 2016; 0: 1–25. doi: 10.1136 / gutjnl-2016-312288.
- Starostin B.D. Zdravljenje okužbe s Helicobacter - Maastricht V / Florence Consensus Report (prevod s komentarji) // Gastroenterologija St. Petersburg. 2017; (1): 2-22.
- Maev I.V., Andreev D.N., Dicheva D.T. in drugi: Diagnoza in zdravljenje okužbe s Helicobacter pillory. Določbe soglasja Maastrichta V (2015) // Arhiv interne medicine. Klinične smernice. - № 2. - 2017. P. 85-94.
- Oganezova I.A., Avalueva E.B. Helicobacter pylori - negativna peptična razjeda: zgodovinska dejstva in sodobna realnost. Farmateka. 2017; Gastroenterologija / hepatologija: 16-20.
Eradikacija Helicobacter pylori pri nosečnicah in doječih materah
Prevalenca Helicobacter pylori v različnih državah in v Rusiji
Po podatkih Svetovne gastroenterološke organizacije (Helicobacter pylori v državah v razvoju, 2010, WGO) je več kot polovica svetovnega prebivalstva prevozniki Helicobacter pylori, pogostost okužb pa se med državami in v teh državah močno razlikuje. Na splošno se okužba s starostjo poveča. V državah v razvoju je okužba s Helicobacter pylori bistveno bolj izrazita pri mladih kot v razvitih državah.
Helicobacter pylori
Peptični ulkus je bolezen, za katero je značilna prisotnost razjede v sluznici želodca ali dvanajstniku. Odkritje H. pylori je privedlo do revolucije v idejah o etiologiji, patogenezi, zdravljenju in preprečevanju peptične razjede. Bolezen je skoraj 100% povezana z zdravilom Helicobacter pylori. Pomembno vlogo imajo tudi stresni dejavniki in psihološke značilnosti pacientov ter genetski dejavniki v razvoju bolezni.
Morfološke in kulturne lastnosti - podobno kot kampilobakter. Raje čokoladni agar.
Biokemijske lastnosti. Ima pozitivno ureazo, oksidazo in katalazo.
Antigenske lastnosti. Ima O- in H-antigene.
Patogeneza lezij. Helikobakteri prodirajo skozi sloj sluzi (pogosteje v antrum in dvanajsternik), se vežejo na epitelne celice, prodrejo v kripto in sluznice. Antigeni bakterij (predvsem LPS) stimulirajo migracijo nevtrofilcev in povzročajo akutno vnetje. Helikobakter, lokaliziran na področju medceličnih prehodov, zaradi kemotaksije na sečnini in heminu (uničenje hemoglobina eritrocitov v mikrovaskulaturi). Pod delovanjem ureaze helikobaktera se sečnina razgradi na amoniak, ki je povezan s poškodbami sluznice želodca in dvanajstnika. Mnogi encimi (mucinaza, fosfolipaza itd.) Lahko stimulirajo tudi integriteto sluznice.
Faktorji patogenosti H.pylori vključujejo predvsem kolonizacijske faktorje (adhezija, mobilnost), dejavnike vztrajnosti in dejavnike, ki povzročajo bolezen. Ključni dejavniki v tropizmu in patogenosti H. pylori so mehanizmi adhezije in izločanja bakterijskih toksinov. Predstavljeni so dokazi o vodilni vlogi antigena Lewis B kot receptorja za adhezijo. Poleg tega so pomembni želodčni mucini in sulfatidi želodčne sluznice. Zaznali smo Bab A protein patogena (adhezina), ki mikroorganizmu omogoča, da se veže na antigen Lewis B krvne skupine, ki je prisoten na površini epitelijskih celic želodca. Drugi dejavniki patogenosti so cag A (gen, povezan s citotoksinom) in vac A (citotoksin v vakuoliji). Sevi, ki izražajo te markerje virulence, pripadajo sevom prvega tipa, ki so povezani s povečanim ulcerogenim in vnetnim potencialom, za razliko od sevov druge vrste, ki nimajo teh faktorjev.
Prisotnost vseh treh dejavnikov (Bab A, cag A, vacA) je bistvena za manifestacijo patogenih lastnosti H. pylori (triplet-pozitivnih sevov). Škodljivi učinek na sluznico je lahko povezan z neposrednim delovanjem bakterijskih toksinov in posrednim učinkom preko imunskega sistema. Dolgotrajna obstojnost patogena je povezana s številnimi mehanizmi, ki omogočajo premagovanje zaščitnih ovir sluznice in sposobnost oblikovanja kokalnih, nepatogenih oblik.
H. pylori ne vodi vedno k nastanku peptične razjede, vendar se s patološko razjedo ta patogen stalno zazna. Dejavniki, ki določajo ulcerogenost H.pylori, so v veliki meri raziskani.
Laboratorijska diagnostika mora biti celovita, na podlagi več testov. Metode odkrivanja so lahko invazivne (povezane s potrebo po jemanju vzorcev biopsije sluznice) in neinvazivne (posredne).
Glavne metode odkrivanja H. pylori v vzorcih biopsije sluznice.
1. Mikroskopske metode (obarvane s hematoksilin-eozinom, akridinom oranžnim, Gramom, vodnim fuksinom, injekcijo srebra, fazno kontrastno mikroskopijo z določitvijo mobilnosti).
2. Določanje aktivnosti ureaze.
3. Izolacija in identifikacija patogena na trdnih medijih (običajno krvi). Pridelki, ki se izvajajo na krvnem agarju, krvnem agarju z amfoterricinom, eritritolom - agarjem z amfoterricinom. Goji se 5-7 dni pri 37 ° C v mikroaerofilnih, aerobnih in anaerobnih pogojih. Pripadnost je določena z morfologijo mikroorganizmov in njihovih kolonij, spiralno gibljivostjo, rastjo v mikroaerofilnih pogojih in pomanjkanjem rasti v aerobnih in anaerobnih pogojih ter pri temperaturah +25 in + 42 ° C, prisotnosti aktivnosti oksidaze, katalaze in ureaze.
4. Identifikacija patogenskih antigenov v testu ELISA.
5. PCR diagnostika - najbolj občutljiv in specifičen test.
Med neinvazivnimi metodami so "dihalni test", ELISA za odkrivanje protiteles IgG in IgA.
Zdravljenje je kompleksno, z uporabo metod rehabilitacije (izkoreninjenje patogena). Uporabljajo se de-NOL (koloidni bizmutov subcitrat), ampicilin, trihopol (metronidazol) itd.
Testna vprašanja:
1. Splošne značilnosti bakterij iz črevesne skupine. Splošna načela mikrobiološke diagnostike črevesnih okužb.
2. Razvrstitev patogene Escherichia coli. Morfološke, biološke in antigenske lastnosti Escherichie.
3.Patogeneza kolibaciloze, ki jo povzročajo različne skupine patogene kolibaciloze. Mikrobiološka diagnoza.
4. Morfološke in biološke lastnosti salmonele. Razvrstitev po salmoneli. Antigenska struktura salmonele. Shema Kaufman-White.
5. Patogeneza tifusnih paratifnih okužb in toksikoinfekcije s salmonelo.
6. Metode mikrobiološke diagnostike tifusa in paratifa v različnih časih bolezni. Serološka diagnoza tifusa. Reakcija na Vidal.
7. Metode mikrobiološke diagnostike toksikoinfekcij Salmonella
8. Klasifikacija, morfološke in biološke lastnosti šigele.
9. Patogeneza in mikrobiološka diagnoza bakterijske dizenterije (šigeloze).
10. Razvrstitev, morfološke in biološke lastnosti Vibrio cholerae.
11. Metode mikrobiološke diagnostike kolere. Ekspresna diagnoza kolere 12. Pripravki za specifično preprečevanje, zdravljenje in diagnozo bolezni, ki jih povzročajo patogene bakterije iz črevesne skupine.
194.48.155.252 © studopedia.ru ni avtor objavljenih gradiv. Vendar pa ponuja možnost brezplačne uporabe. Ali obstaja kršitev avtorskih pravic? Pišite nam Povratne informacije.
Onemogoči adBlock!
in osvežite stran (F5)
zelo potrebno
Patogeneza Helicobacter pylori
Zakaj HelicobacterPylori razvije adenokarcinom želodca s podaljšano obstojnostjo v želodcu?
Helicobacter pylori je rakotvoren tipa I (tj. Obvezni karcinogen). Zaporedje dogodkov v razvoju želodčnega adenokarcinoma, ki je posledica kronične okužbe s Helicobacter pylori, je mogoče predstaviti na naslednji način:
Nenaseljena sluznica želodca - okužba s Helicobacter pylori - razvoj površinskega gastritisa - razvoj atrofičnega gastritisa - metaplazija želodčnega epitela intestinalnega tipa - displazija epitela sluznice želodca, adenokarcinom želodca.
Tveganje za razvoj adenokarcinoma želodca je še posebej veliko, če je prišlo do okužbe s sevi bakterije Helicobacter Pylori, ki v svojem genomu vsebujejo „otoček cag A“. Drug pomemben pogoj za razvoj adenokarcinoma je zmanjšanje kislinsko-funkcijske funkcije želodca in razvoj pangastritisa. »Cag A-pozitivni« sevi Helicobacter Pylori stimulirajo nastajanje IL-8 v epitelnih celicah želodca, ki privlači nevtrofilce in makrofage v vnetno žarišče. Sintetizirajo IL-1 in TNF-, ki pomagata zmanjšati nastanek HCl v parietalnih celicah želodca. Poleg tega so te spremembe najbolj izrazite pri posameznikih z visoko stopnjo izražanja alela gena, odgovornega za sintezo IL-1. Povečana tvorba pro-vnetnih citokinov poveča tveganje kroničnega atrofičnega gastritisa, povezanega s predrakavimi želodčnimi boleznimi. Prisotnost »otočka A« v genomu Helicobacter Pylori je povezana tudi s stimulacijo proliferacije želodčnih epitelijskih celic in oslabljeno apoptozo teh celic. Poleg tega Helicobacter pylori tvori toksine, ki povzročajo neposredno poškodbo DNK. To škodo poslabša delovanje visokih koncentracij reaktivnega kisika in dušika. V pogojih hipoklorhidrije želodčnega soka se bistveno zmanjša vsebnost najpomembnejšega antioksidanta, askorbinske kisline, zato se "pričakovana življenjska doba" ROS in AFA znatno poveča. Z dolgotrajno obstojnostjo v želodcu zdravila Helicobacter Pylori se vsebnost lipofilnih antioksidantov, ca-karotena in to-tokoferola, ki preprečujejo kopičenje potencialno nevarnih nitrozaminov, močno zmanjša v celicah želodčne sluznice. V tej fazi 30-50% bolnikov v epitelnih celicah sluznice želodca kaže različne mutacije gena p53. Sčasoma se v epitelnih celicah želodčne sluznice kopičijo mutacije v drugih genih, ki sodelujejo pri rakotvornosti. Metaplazija želodčnega epitela se pojavi v črevesnem tipu, nato se pojavi njegova displazija in tveganje za razvoj adenokarcinoma želodca se večkrat poveča.
Patogeneza helikobakterioze
Ko infektivni odmerek patogena (104-105 celic) prodre v želodec, se zlepi za celice želodčnega epitela z maksimalno koncentracijo v območju medceličnih prostorov. Slednje je verjetno posledica kemotaksije bakterij na mestih izločanja sečnine in hemina, ki se uporabljajo za vitalno aktivnost mikrobov. Sečnina, ki jo cepijo bakterije ureaze, se spremeni v amonijak in ogljikov dioksid, ki ustvarja zaščitno plast okrog kolonij mikrobov in ju ščiti pred neugodnim pH v želodcu. Hkrati je amonijak eden od dejavnikov, ki poškodujejo sluznično-bikarbonatno pregrado in sluznico želodca. Drugi dejavniki, ki vplivajo na želodčni epitel, vključujejo citotoksin in številne visoko aktivne encime, ki jih izločajo bakterije. Helicobacterjeva vitalna aktivnost je vezana izključno samo na epitelij želodčnega tipa. Zato je patologija dvanajstnika (ali drugih delov črevesja in požiralnika) zaradi Helicobacterja možna le v prisotnosti želodčne metaplazije v dvanajstniku (ali drugih delih prebavil) [35].
Po adheziji helikobaktera na epitelij želodčnega tipa se lahko pojavita dve različici poteka infekcijskega procesa.
Prva je primarna moč patogena, v kateri ni kliničnih manifestacij bolezni, vendar je mogoče odkriti minimalno izražene morfološke spremembe sluznice. Rezultat je asimptomatski potek, ki ga spremlja bakterijsko izločanje, v primerih hude imunske pomanjkljivosti pa se pojavijo simptomi kroničnega gastritisa [43].
Drugi je akutni gastritis, ki ga spremljajo klinični simptomi in značilna morfologija. Opazili smo infiltracijo želodčne sluznice s segmentiranimi jedrskimi levkociti in makrofagi, ki so del helikobaktera. Posledica tega je izločanje makrofagov mediatorjev imunskega odziva: faktor tumorske nekroze, interlevkin-1, citokinaza. Njihov vpliv na sistem prostaglandin sintetaze - prostaglandin krepi vnetni odziv [44].
Po pogrezanju akutnih dogodkov se praviloma razvije kronična oblika gastritisa. V tem primeru je sluznica želodca pretežno infiltrirana z limfociti. Največje morfološke spremembe so v antrumu želodca.
Tako so helikobakterije glavni etiopatogenetski dejavniki v razvoju kroničnega antralnega gastritisa (kronični gastritis tipa B).
V genezi nastanka razjeda mediogasa obstaja neskladje med agresivno sposobnostjo želodčnega soka in odpornostjo sluznice bikarbonatne pregrade in same sluznice želodca, ki jo poškodujejo bakterijski dejavniki [44].
Povezava med okužbo s Helicobacter in dvanajstnika lahko shematsko na naslednji način: poškodovali mukozno-bikarbonata pregrado in sluznico dejavnikov želodca, vključno s povečano kislostjo v pilorusa želodcu, povzroča želodčne metaplazija v dvanajsternik ter nato razširil H. pylori iz želodca v dvanajsternik ( želodčne metaplazije), potem se razvije aktivni duodenitis (glede na stanje imunske pomanjkljivosti in drugih ugodni dejavniki), končno, nastane razjeda dvanajstnika (pri čemer je ojačanje agresivnih lastnosti želodčnega soka primarno patogenetsko).
Predpostavlja se tudi, da kronični gastritis Helicobacter pylori ni le dejavnik tveganja za nastanek želodčne razjede, temveč tudi raka na želodcu [39].
Patogeneza Helicobacter pylori
V nasprotju z akutnim gastritisom so simptomi kroničnega gastritisa običajno manj izraziti, vendar bolj konstantni. V zgornjem delu trebuha se lahko pojavita slabost in neugodje, včasih pa bruhanje, krvavo bruhanje pa ni značilno. Najpogostejši vzrok kroničnega gastritisa je okužba s H. pylori. Pred priznanjem glavne vloge H. pylori so vzrok kroničnega gastritisa obravnavali drugi vztrajni dražljaji, vključno s psihološkim stresom, kofeinom, alkoholom in kajenjem.
Avtoimunski gastritis (najpogostejši vzrok atrofičnega gastritisa) je manj kot 10% vseh opažanj kroničnega gastritisa in je najpogostejša oblika kroničnega gastritisa med bolniki brez okužbe s H. pylori. Kronični gastritis se redkeje sproži z radioterapijo, kroničnim refluksom žolča, mehanskimi travmami ali sistemskimi boleznimi, kot so Crohnova bolezen, amiloidoza, presaditev proti gostiteljski bolezni.
Odkritje H. pylori je spremenilo naše razumevanje kroničnega gastritisa. Ti vijačni ali ukrivljeni mikroorganizmi so odkriti v vzorcih želodčne biopsije pri skoraj vseh bolnikih z razjedo na dvanajstniku in pri večini posameznikov z razjedo želodca ali kroničnim gastritisom. V svojem znanem eksperimentu je Nobelov nagrajenec Barry Marshall popil raztopino, ki je vsebovala H. pylori in povzročila blag gastritis. Prav ta ne povsem pravilna in varna metoda preučevanja nalezljivih bolezni je pokazala patogenost H. pylori.
Akutna okužba s H. pylori v večini primerov ne spremlja nobenih opaznih simptomov, zdravstvena oskrba pa ni potrebna, kronični gastritis pa končno povzroči, da bolnik obišče zdravnika. H. pylori najdemo pri 90% posameznikov s kroničnim gastritisom, predvsem antralnim. H. pylori ima pomembno vlogo pri razvoju drugih bolezni želodca in dvanajstnika.
Na primer, povečanje izločanja klorovodikove kisline, ki se pojavi med gastritisom, povezanim s Helicobacter, lahko povzroči razjedo. Poleg tega okužba s H. pylori povečuje tveganje za raka na želodcu.
a) Epidemiologija. V Združenih državah so tveganja za okužbo s H. pylori revščina, prenaseljenost, etnična pripadnost (člani rase negroidov in potomci avtohtonih prebivalcev Mehike imajo povečano tveganje), nizka stopnja izobrazbe, življenje na podeželju in rojstvo zunaj Združenih držav. V svetu je kolonizacija H. pylori od 10 do 80%. Na območjih z visoko stopnjo kolonizacije H. pylori se okužba pojavi že v otroštvu, nato pa okužba traja že desetletja.
Način prenosa H. pylori ni natančno opredeljen, ker pa so ljudje edini znani rezervoarji okužbe, so oralno-oralni, fekalno-oralni in gospodinjski najpogostejši način prenosa. Podoben mikroorganizem, H. heilmannii, povzroča podobno bolezen, vendar so njeni rezervoarji mačke, psi, prašiči in primati. Morphologically, H. pylori in H. heilmannii so komaj razpoznavni, vendar identifikacija H. heilmannii okužbe je pomembno, saj t označuje potrebo po zdravljenju domačih živali, da se prepreči ponovna okužba živali gostiteljice.
b) Patogeneza. Okužba s H. pylori je najpogostejši vzrok kroničnega gastritisa. Bolezen se večinoma kaže v obliki antralnega gastritisa s hipersekrecijo klorovodikove kisline v pogojih hipogastrinemije. Ti bolniki imajo povečano tveganje za razjede na dvanajstniku in srčni oddelek je zelo redko vključen v postopek. Pri mnogih bolnikih napreduje gastritis, ki vključuje telo in dno želodca (pangastritis).
H. pylori se je prilagodil obstoju v posebni ekološki niši, ki jo predstavlja sluz na površini želodčnega epitela. Čeprav lahko H. pylori vdre v sluznico želodca, se s histološko preiskavo ne odkrije, zato je vloga takšne invazije v razvoj bolezni neznana.
Obstajajo 4 dejavniki, ki zagotavljajo virulenco H. pylori:
- flagellum, ki omogoča bakterijam, da se premikajo v debeli sluzi;
- ureaza, ki tvori amoniak iz endogene sečnine in tako lokalno poveča pH v želodcu;
- adhezini, ki povečajo oprijem bakterij na površino foveolarnih celic;
- citotoksično povezan gen A (CagA), ki je lahko vključen v razvoj razjede ali raka (ta mehanizem ni popolnoma razumljen).
Mehanizmi, po katerih H. pylori povzroča gastritis, niso v celoti opredeljeni, vendar je znano, da okužba povzroča povečanje izločanja klorovodikove kisline in motnje normalnih zaščitnih mehanizmov v želodcu in dvanajstniku. Tako je gastritis, povezan s Helicobacter, posledica neravnovesja med dejavniki zaščite sluznice želodca in dvanajstnika ter dejavniki, ki škodujejo tej zaščiti.
Sčasoma kronični antralni gastritis Helicobacter napreduje v pangastritis, ki ga spremlja multifokalna atrofija sluznice (multifokalni atrofični gastritis), zmanjšano izločanje klorovodikove kisline, intestinalna metaplazija in povečano tveganje za razvoj adenokarcinomov želodca. Mehanizmi, na katerih temelji ta proces, niso znani, toda interakcije med organizmom gostitelja in bakterijo imajo verjetno ključno vlogo.
Na primer, nekatere vrste polimorfizmov gena, ki kodira sintezo pro-vnetnega citokina IL-1b, korelirajo z razvojem pangastritisa po okužbi z H. pylori. Polimorfizem gena TNF in več drugih genov, povezanih z vnetnim odzivom, prav tako vplivajo na izid H. pylori infekcije. Resnost bolezni je lahko posledica genetskih značilnosti sevov H. pylori. Na primer, gen CagA (marker patogenosti) je odkrit v 50% vseh sevov H. pylori in v 90% sevov mikroorganizmov, izoliranih v populacijah z velikim tveganjem za razvoj raka želodca.
c) Morfologija. H. pylori se navadno odkrije v vzorcih biopsije želodčne sluznice okuženih bolnikov. Mikroorganizmi so koncentrirani v površinski plasti sluzi, pokrivajo epitelijske celice in vratne žleze. Porazdelitev H. pylori je lahko neenakomerna, območja velike kolonizacije lahko mejijo na območja, kjer so prisotni posamezni mikroorganizmi. V hudih primerih bakterije popolnoma prekrijejo celotno luminalno površino celic foveolarja in vratne celice in lahko celo prodrejo skozi želodčne jame. Mikroorganizmi se bolje zaznajo s posebnim barvanjem.
H. pylori ima tropizem do epitela želodca in ga običajno ne najdemo v območjih črevesne metaplazije želodčne sluznice in v dvanajstniku. Vendar pa je H. pylori mogoče najti v območjih pilorične metaplazije kronično poškodovane sluznice dvanajstnika ali v sluznici želodčnega tipa med Barrettovim požiralnikom.
Običajno je H. pylori zaznan v želodcu. Kardialni oddelek je kljub jasnemu razmerju med kolonizacijo in antrumom redko prizadet. Prisotnost H. pylori ni značilna za sluznice dna in telesa želodca, ki proizvajajo kisline, razen v primerih masivne kolonizacije. Zato je za diagnozo gastritisa, povezanega s Helicobacter, prednostna biopsija antruma. Med endoskopskim pregledom je sluznica antruma, okužena z H. pylori, ponavadi hiperemična in ima grobozrnati ali nodularni videz.
Vnetni infiltrat je običajno označen z različnim številom nevtrofilcev v lami proprii želodčne sluznice, vključno s tistimi, ki prodrejo v bazalno membrano in postanejo intraepitelialni, in tudi vstopijo v lumen želodčnih jam, v njih nastanejo abscesi. Poleg tega se v površinskih regijah lamine proprije določijo številne plazemske celice, pogosto v obliki grozdov ali plasti, kot tudi številni limfociti in makrofagi. Intraepitelni nevtrofilci in subepitelne plazemske celice so značilna značilnost gastritisa, povezanega s Helicobacterjem.
Aktivni vnetni proces lahko privede do zgostitve želodčnih gub, ki je videti kot zgodnja infiltrativna tvorba. Dolgotrajni gastritis, povezan s Helicobacterjem, se lahko razširi na telo in dno želodca, sluznica pa lahko postane atrofična. Pogosto so prisotne limfoidne akumulacije, ki včasih vsebujejo zarodne centre in so lahko limfoidno tkivo, povezano s sluznico, ki se lahko preoblikuje v MALT limfom.
d) Klinični znaki. Poleg histoloških preiskav obstajajo še druge diagnostične metode, ki lahko odkrijejo mikroorganizme: neinvazivni serološki test za odkrivanje protiteles proti H. pylori, analiza blata; dihalni test ureaze na podlagi sposobnosti bakterijske ureaze, da tvori amoniak. Pri študiji biopsijskega materiala sluznice želodca se izvede hiter ureazni test ali bakterijska kultura in bakterijska DNA se ekstrahira s PCR.
Učinkovito zdravljenje okužbe s H. pylori je kombinirana uporaba antibiotikov in zdravil iz skupine zaviralcev protonske črpalke. Bolniki z gastritisom, povezanim z zdravilom Helicobacter, se po takšni terapiji ponavadi okrevajo, vendar se lahko v primeru nepopolnega izkoreninjenja patogena ali ponovne okužbe pojavi ponovitev bolezni. Razvoj cepiva za preprečevanje in zdravljenje okužbe s H. pylori je še vedno v zgodnjih fazah študije. Peptični ulkus, ki je zaplet kroničnega gastritisa, povezanega s Helicobacter pylori, je opisan spodaj.
Gastritis, povezan s Helicobacterjem:
(A) Spiralne spirale Helicobacter pylori so jasno vidne s impregnacijo srebra po Wortin-Starry metodi.
V površinski plasti sluzi določa veliko število mikroorganizmov.
(B) Številni intraepitelijski nevtrofilci, kot tudi nevtrofilci v območju lamine propria želodčne sluznice.
(B) limfoidne skupine z zarodnimi centri, t
kot tudi številne subepitelijske plazemske celice v površinskih odsekih lamina propria želodčne sluznice so značilni znaki Helicobacter-povezanega gastritisa. Mehanizmi poškodb (od blagih do razjed, ki lahko otežijo akutni ali kronični gastritis) in zaščito sluznice želodca.
Dno ulkusa predstavljajo plasti nekrotičnih celic, vnetne celice, granulacijsko tkivo in fibrozno tkivo.
Fibroza, ki potrebuje določen čas za razvoj, se opazi le pri kroničnih lezijah.
NSAID - nesteroidna protivnetna zdravila.
