H2-blokatorji histaminski receptorji

H2-blokatorji histaminskih receptorjev so zdravila, katerih glavno delovanje je osredotočeno na zdravljenje kislinsko odvisnih bolezni prebavil. Najpogosteje, ta skupina zdravil, predpisanih za zdravljenje in preprečevanje razjed.

Mehanizem delovanja zaviralcev H2 in indikacije za uporabo

Receptorji histaminskih (H2) celic se nahajajo na membrani znotraj želodčne stene. To so parietalne celice, ki sodelujejo pri proizvodnji klorovodikove kisline v telesu.

Prekomerna koncentracija povzroča motnje v delovanju prebavnega sistema in povzroča razjedo.

Snovi, ki jih vsebujejo zaviralci H2, zmanjšujejo raven proizvodnje želodčnega soka. Prav tako zavirajo pripravljeno kislino, katere proizvodnja povzroča uživanje hrane.

Blokiranje receptorjev histamina zmanjšuje nastajanje želodčnega soka in pomaga pri obvladovanju patologij prebavnega sistema.

V zvezi s tem ukrepom so za takšne pogoje predpisani zaviralci H2:

• razjeda (tako želodca kot dvanajstnika);
• stresni ulkus - ki ga povzročajo hude somatske bolezni;

Odmerjanje in trajanje dajanja H2-antihistaminikov za vsako od navedenih diagnoz je predpisano individualno.

Razvrstitev in seznam zaviralcev receptorjev H2

Dodeli 5 generacij zdravil zaviralcev H2, odvisno od aktivne sestavine v sestavi:

• I generacija - učinkovina cimetidin;
• II generacija - učinkovina ranitidin;
• III generacija - učinkovina famotidin;

Med zdravili različnih generacij obstajajo pomembne razlike, predvsem v resnosti in intenzivnosti stranskih učinkov.

H2-blokatorji I generacije

Trgovska imena skupnih H2-antihistaminikov prve generacije:

Histodil. Zmanjšuje bazično in histaminsko inducirano proizvodnjo solne kisline. Glavni namen: zdravljenje akutne faze peptične razjede.

Skupaj s pozitivnim učinkom zdravila iz te skupine izzovejo takšne negativne pojave:

• anoreksija, napenjanje, zaprtje in driska;
• zaviranje proizvodnje jetrnih encimov, ki sodelujejo pri presnovi zdravil;
• hepatitis;
• motnje srca: aritmija, hipotenzija;
• začasne motnje centralnega živčnega sistema - najpogosteje se pojavljajo pri starejših in bolnikih v posebno težkem stanju;

Zaradi velikega števila resnih neželenih učinkov se blokatorji H2 generacije prve generacije v klinični praksi praktično ne uporabljajo.

Pogostejša možnost zdravljenja je uporaba H2-blokatorjev histamin II in III generacije.

H2-blokatorji II generacije

Seznam zdravil ranitidin:

Gistak. Imenovan s peptično razjedo se lahko uporablja v kombinaciji z drugimi zdravili proti ulkusu. Gistak preprečuje refluks. Trajanje učinka - 12 ur po enkratnem odmerku.

Neželeni učinki ranitidina:

• glavoboli, napadi vrtoglavice, občasna motnja zavesti;
• spremembe rezultatov jetrnih testov;
• bradikardija (zmanjšanje pogostnosti krčenja srčne mišice);

V klinični praksi je treba opozoriti, da je toleranca ranitidina v telesu boljša kot pri cimetidinu (zdravilih prve generacije).

H2-blokatorji III generacije

Imena H2-antihistaminikov III generacije:

Ulceran. Ima zaviralni učinek na vse faze proizvodnje klorovodikove kisline, vključno s spodbujanjem vnosa hrane, napihnjenosti želodca, učinki gastrina, kofeina in delno acetilholina. Trajanje delovanja - od 12 ur do dni, ker je običajno zdravilo predpisano ne več kot 2 ali celo 1 čas na dan.

Neželeni učinki famotidina:

• izguba apetita, motnje hranjenja, spremembe okusa;
• utrujenost in glavoboli;
• alergija, bolečine v mišicah.

Med skrbno preučevanimi zaviralci H-2 velja famotidin za najbolj učinkovito in neškodljivo.

H2-blokatorji IV generacije

Trgovsko ime H2-blokator histamin IV generacija (nizatidin): Axid. Poleg zaviranja proizvodnje klorovodikove kisline bistveno zmanjša aktivnost pepsina. Uporablja se za zdravljenje akutnih črevesnih ali želodčnih razjed in je učinkovit pri preprečevanju ponovitev bolezni. Krepi zaščitni mehanizem gastrointestinalnega trakta in pospešuje celjenje ulceriranih mest.

Neželeni učinki med jemanjem zdravila Axida so malo verjetni. Kar zadeva učinkovitost, je nizatidin enakovreden famotidinu.

H2-blokatorji V generacije

Trgovsko ime Roxatidine: Roxane. Zaradi visoke koncentracije roksatidina zdravilo močno zavira nastajanje klorovodikove kisline. Aktivna snov se skoraj popolnoma absorbira iz sten prebavnega trakta. Pri sočasnem zaužitju hrane in antacidnih zdravil se učinkovitost zdravila Roxane ne zmanjša.

Zdravilo je zelo redko in ima minimalne stranske učinke. Hkrati pa ima v primerjavi s tretjo generacijo zdravil (famotidin) manjšo aktivnost, ki zavira kislino.

Značilnosti uporabe in odmerjanje zaviralcev H2-histamina

Priprave te skupine so predpisane individualno, na podlagi diagnoze in stopnje razvoja bolezni.

Odmerjanje in trajanje zdravljenja se določita na podlagi katere skupine zaviralcev H2 je optimalna za zdravljenje.

Ko so v telesu pod enakimi pogoji, se aktivne sestavine zdravil različnih generacij absorbirajo iz prebavil v različnih količinah.

Poleg tega se vse komponente razlikujejo po zmogljivosti.

Zaviralec receptorjev H2

H blokatorji ₂ -receptorji histamina so zdravila, ki blokirajo H ₂ -histaminski receptorji parietalnih celic želodčne sluznice (ki jih spremlja zmanjšanje izločanja želodčnega soka) in imajo učinek proti razjede.

Droge v skupini N skupine ₂ -Histaminski receptorji parietalnih celic želodčne sluznice imajo učinek proti razjede.

Stimulacija H ₂ -receptorje histamina spremlja povečano izločanje želodčnega soka, ki ga povzroča povečanje intracelularnega cAMP pod vplivom histamina.

Glede na uporabo blokatorjev H ₂ -Histaminski receptorji zmanjšajo izločanje želodčne kisline.

Ranitidin zavira bazalni in stimulirani histamin, gastrin in acetilholin (v manjši meri) izločanje klorovodikove kisline. Pomaga pri zvišanju pH želodčne vsebine, zmanjšuje aktivnost pepsina. Trajanje zdravila v enem odmerku je približno 12 ur.

Famotidin zavira bazalno in stimulirano proizvodnjo klorovodikove kisline s histaminom, gastrinom, acetilholinom. Zmanjšuje aktivnost pepsina.

Cimetidin zavira histamin-posredovano in bazalno izločanje klorovodikove kisline in rahlo vpliva na proizvodnjo karbagolina. Zavira izločanje pepsina. Po zaužitju se po 1 uri razvije terapevtsko delovanje in traja 4-5 ur.

Ranitidin po peroralni uporabi se hitro absorbira iz prebavil. Največja koncentracija je dosežena v 2–3 urah po odmerku 150 mg. Biološka uporabnost zdravila - približno 50% zaradi učinka "prvega prehoda" skozi jetra. Obrok ne vpliva na stopnjo absorpcije. Vezava na plazemske beljakovine - 15%. Prehaja skozi placentno pregrado. Obseg porazdelitve zdravila - približno 1,4 l / kg. Razpolovna doba je 2-3 ure.

Famotidin se dobro absorbira v prebavnem traktu. Najvišja raven zdravila v krvni plazmi se določi po 2 urah po peroralni uporabi. Vezanje na plazemske beljakovine je približno 20%. Majhna količina zdravila se presnavlja v jetrih. Večina se izloči v urinu v nespremenjeni obliki. Razpolovna doba je od 2,5 do 4 ure.

Po peroralni uporabi se cimetidin hitro absorbira iz prebavil. Biološka uporabnost je približno 60%. Razpolovna doba zdravila je približno 2 uri, vezava na plazemske beljakovine pa je približno 20-25%. Večinoma se izloči z urinom v nespremenjeni obliki (60-80%), delno se presnavlja v jetrih. Cimetidin prehaja skozi placentno pregrado, prodira v materino mleko.

• Preprečevanje in zdravljenje razjede želodca in / ali razjed dvanajstnika.
• Zollinger-Ellisonov sindrom.
• Erozivni refluksni ezofagitis.
• Preprečevanje pooperativnih razjed.
• Ulcerozne lezije gastrointestinalnega trakta, povezane z uporabo nesteroidnih protivnetnih zdravil.

• Preobčutljivost.
• Nosečnost
• Dojenje.

Previdno se zdravila iz te skupine predpisujejo v naslednjih kliničnih situacijah:

• Jetrna insuficienca.
• Okvara ledvic.
• Starost otrok.

• S strani centralnega živčnega sistema:
  • Glavobol
  • Omotičnost.
  • Občutek utrujenosti
• Iz prebavnega trakta:
  • Suha usta.
  • Izguba apetita
  • Bruhanje.
  • Bolečine v trebuhu.
  • Napenjanje.
  • Zaprtje
  • Driska
  • Povečana aktivnost jetrnih transaminaz.
  • Akutni pankreatitis.
• Od kardiovaskularnega sistema:
  • Bradikardija.
  • Zmanjšan krvni tlak.
  • Atrioventrikularni blok.
• Iz hemopoetičnega sistema:
  • Trombocitopenija.
  • Leukopenija
  • Pancitopenija.
• Alergijske reakcije:
  • Kožni izpuščaj.
  • Srbenje.
  • Angioedem.
  • Anafilaktični šok.
• Od čutov:
  • Pareza nastanitve.
  • Zamegljeno vidno zaznavanje.
• Iz reproduktivnega sistema:
  • Ginekomastija.
  • Amenoreja.
  • Zmanjšan libido.
  • Impotenca.
• Drugo:
  • Alopecija.

Pred uporabo te skupine zdravil je treba izključiti prisotnost malignih tumorjev v želodcu in dvanajstniku.

Glede na zdravljenje z zdravili te skupine se je treba vzdržati izvajanja potencialno nevarnih dejavnosti, ki zahtevajo povečano koncentracijo pozornosti in hitrost psihomotornih reakcij.

Tveganje za kardiotoksične učinke zaviralcev H ₂ -Histaminski receptorji so povišani pri bolnikih s srčno boleznijo, okvarjenim delovanjem jeter in / ali ledvic, s hitrim intravenskim dajanjem in z uporabo velikih odmerkov.

Med zdravljenjem se izogibajte jemanju hrane, pijač ali zdravil, ki dražijo želodčno sluznico.

Ranitidin lahko povzroči akutne napade porfirije.

Famotidin in cimetidin lahko pri izvajanju alergijskih kožnih testov povzročita lažno negativne rezultate.

Bolniki, starejši od 75 let, morajo prilagoditi odmerek te skupine zdravil (zlasti cimetidin).

H2-blokatorji

Zaviralci receptorjev H1 in H2

Trenutno obstajata dve vrsti histaminskih receptorjev (H1 in H2), ki se nahajata v različnih organih in tkivih. Ko so ti receptorji navdušeni, se pojavijo številne spremembe v telesu.

Blokatorji receptorjev H1 so v glavnem zastopani s sredstvi, ki se uporabljajo za zdravljenje in preprečevanje alergijskih reakcij (difenhidramin, suprastin, diazolin itd.), In njihova inhibicija receptorjev CNS H1 jim omogoča uporabo kot pomirjevala.

To je znano pod vplivom histamina stimulirajo vse prebavne, slinavke, želodčne in trebušne žleze, izločanje žolča. Vendar pa najbolj izrazito stimulacijo opazimo parietalne celice želodca, za proizvodnjo klorovodikove kisline. GH2 receptorji želodca so povezani z adenilat ciklazo in pod vplivom histamina poveča raven cikličnega AMP, ki lahko aktivira karboanhidrazo, ki sodeluje pri nastajanju prostega klora in vodikovih ionov. Zaviralci receptorjev H2 zavirajo nastajanje klorovodikove kisline s parietalnimi celicami in pepsinom.

Antagonisti receptorja histamin H2

Antagonisti receptorja H2 vključujejo cimetidin, ranitidin, famotidin, nizatidin in roksatidin.

Cimetidin (tagomet, zinemet) je derivat imidazola in je po strukturi blizu histaminu, vsebuje gvaninsko skupino kot substituent v stranski verigi. Ranitidin namesto imidazolnega obroča ima furan in druge substituente v stranski verigi. Take spremembe v strukturi molekule ranitidina so izrazito zmanjšale njegovo lipofilnost v primerjavi s cimetidinom in povečale selektivnost delovanja na histamin H2 receptorjev parietalnih celic.

Cimetidin, za razliko od gastrozepina in ranitidina, zmanjšuje koncentracijo reduciranega citokroma P450 in znatno zavira aktivnost anilin-hidroksilaze jetrnih monooksigenaz t. Cimetidin zavira aktivnost jetrne funkcije, ki presnavlja zdravilo, za 26% zaradi supresije aktivnosti citokroma P450, medtem ko ranitidin in gastrozepin praktično ne vplivata na to funkcijo. Glede na farmakokinetične študije lahko menimo, da sta gastrozepin in ranitidin izbrana zdravila za kombinirane oblike poškodb jeter in peptične ulkusne bolezni. Uporaba cimetidina zaradi zaviralnega učinka na citokrom P450 s kombinacijo teh bolezni je kontraindicirana. Ne smemo ga kombinirati z drugimi zdravili, s katerimi je možna interferenca na ravni sistema jeter, ki presnavlja zdravilo (antikoagulanti, pomirjevala iz serije benzodiazepinov itd.). S starostjo, pri bolnikih z peptično razjedo se volumen porazdelitve zmanjša, plazma, ledvični očistek zdravila, obdobje izločanja se podaljša, kar zahteva prilagoditev odmerka. Farmakokinetika cimetidina se spreminja z različnimi patološkimi stanji, zlasti pri kronični odpovedi ledvic.

Pri odmerku 300 mg zdravilo zavira izločanje bazalne kisline pri bolnikih z razjedo na dvanajstniku do 95% za 5 ur in izločanje zvečer za 80%. Po prekinitvi zdravljenja s cimetidinom se kislo izločanje želodca ne poveča. Cimetidin zmanjša ne le koncentracijo ionov H +, temveč tudi volumen želodčne sekrecije, tj. zavira izločanje pepsina, ne da bi to vplivalo na njegovo koncentracijo.

Klinična opazovanja so pokazala, da je stopnja zaviranja sproščanja bazalne kisline manj odvisna od odmerka in več od koncentracije cimetidina v krvi. Pri spreminjanju nočnega izločanja so odkrili veliko odvisnost od odmerka zdravila. Torej, cimetidin v odmerkih 200, 300 in 400 mg zmanjša emisije nočnih kislin za 56, 89 oziroma 95%. Nočno spremljanje pH vam omogoča določitev optimalnega individualnega odmerka zdravila. Cimetidin tudi zavira izločanje klorovodikove kisline, ki jo stimulira histamin, kofein ali pentagastrin. Pomanjkanje učinka na cimetidin se očitno lahko pojasni z dedno ali pridobljeno patologijo H2-receptorjev, nezadostnim individualnim odmerkom zdravila, vključenostjo v hiperklorhidrijo in drugimi dejavniki.

Pokazalo se je, da to zdravilo medsebojno deluje z vezavnimi mesti H2 receptorja, ki se nahajajo v plazemski membrani.

Hipergastrinemije, ki jih je mogoče pričakovati z izrazito inhibicijo izločanja želodčne kisline, niso odkrili vsi raziskovalci. Povečanje koncentracije gastrina v serumu je povezano s hiperplazijo celic, ki proizvajajo gastrin (G-celice) v želodcu v želodcu, odkritem med zdravljenjem s cimetidinom, ki so ga odkrili pri številnih bolnikih z razjedo na dvanajstniku, ki so zdravilo prejemali v odmerku 1000 mg na dan 1 mesec. Domneva se, da lahko hiperplazija teh celic prispeva k hitri ponovitvi razjede po umiku cimetidina.

Cimetidin nima pomembnega vpliva na koncentracijo pepsina, njegovo sproščanje je le nekoliko zmanjšano z zmanjšanjem volumna želodčnega izločanja.

Dokazano je bilo, da je zdravilo stimulira krčenje želodca, čeprav hkrati Zmanjšuje ton pyloric sfinkterja, ki pospešuje evakuacijo vsebine iz želodca. Ta učinek cimetidina je povezan s hipergastrinemijo, ki se pojavi pri številnih bolnikih glede na njegovo uporabo. To je znano Gastrin stimulira krčenje želodca, zlasti njegov antrum, ter zmanjša ton sfinkterja pyloric.. Po zdravljenju s cimetidinom se je pri večini bolnikov normalizirala motorična aktivnost želodca in dvanajstnika. Vendar pa je zaviralni učinek cimetidina na motorično aktivnost gastroduodenalnega sistema slabša po moči in trajanju kot vpliv perifernih zaviralcev M-antiholinergikov.

Farmakokinetika. Biološka uporabnost cimetidina pri zdravih bolnikih je 72%, pri bolnikih s peptičnim ulkusom pa 60% po zaužitju 200 mg zdravila, je T1 / 2 2 uri, plazemski očistek 490 ml / min, ledvični očistek 390 ml / min. S starostjo in s povečanjem telesne teže se očistek zdravila poveča. Terapevtska koncentracija cimetidina je 0,5 μg / ml. Zdravilo se presnavlja v jetrih, delno izloči z urinom, deloma v blatu. Prehaja skozi placento in se izloča z mlekom.

Cimetidin je potencialni zaviralec mikrosomov jeter (aktivnost oksigenaze) in zlasti zavira metabolizem mikrosomov varfarina, diazepama, difenina in propranolola.

Zdravilo je predpisano za razjedo na želodcu in dvanajstniku, Zollinger-Ellisonov sindrom, akutno želodčno krvavitev, ezofagitis, refluksni ezofagitis.

Pri cimetidinu v primerjavi s placebom se pri večini bolnikov razjeda dvanajstnika: 82,6% s cimetidinom in 48% s placebom. Pri približno polovici bolnikov razjeda dvanajstnika zaceli v prvih 2 tednih, pri 67% po 3 tednih in pri 89% po 4 tednih; razjeda v 57-64% po 4 tednih in 91% po 8 tednih. Opozoriti je treba, da vzporednost med celjenjem razjed na želodcu in stopnjo izločanja želodčne kisline ni vedno opažena.

V nekaterih primerih, z neuspešno monoterapijo, je priporočljivo kombinirati cimetidin z zdravili drugega mehanizma (sukralfat, periferni M-holinoblokator ali antagonist M-holinergičnih receptorjev želodca - pirenzepin), kar poveča pogostnost celjenja razjed dvanajstnika in povzroči manj zapletov.

O vprašanju optimalnega odmerka cimetidina smo razpravljali precej dolgo. Menili so, da je za celjenje razjed dvanajstnika bolje, da predpišejo cimetidin v odmerku 1 g na dan. Ker je dnevna sekrecija zavrnjena z blažilnim učinkom hrane, je zaviranje drog v nočnem izločanju bolj pomembno. Pri analizi velikega literarnega gradiva smo prišli do zaključka, da je pri 5-kratnem dajanju cimetidina v odmerku 1 g / dan, z dvojno injekcijo 400 mg med prvim zajtrkom in ponoči ter z enim samim injiciranjem nočnega odmerka 800 mg, dosežen enak antacidni učinek. V zvezi s tem je bil v zadnjih letih cimetidin predpisan enkrat na noč v odmerku 800 mg.

Zdravljenje je dolgo, že več let. Ni kontraindikacij za uporabo zdravila, čeprav je potrebna previdnost pri kroničnem hepatitisu in cirozi.

Z poslabšanjem peptične razjede s hudimi bolečinami in krvavitvami začnite z intravenskim dajanjem: 200 mg kapljično (za 1,5-2 ure), ponovite po 6 urah, nato v tabletah po 200 mg (1 tableta) 3-krat na dan in 400 t mg čez noč 4-6 tednov; ali 400 mg 2-krat, nato vzdrževalni odmerek 400 mg za noč (do 6–12 mesecev). Prekliči zdravilo je treba postopoma več kot 7-14 dni - drugače ne bo ponovitve zaradi prekomerne proizvodnje klorovodikove kisline.

Neželeni učinki, povezani z učinki cimetidina na centralni živčni sistem (somnambulizem, dezorientacija, depresija), razvoj spolne šibkosti in ginekomastije, ki se pojavita po prekinitvi zdravljenja.

Ranitidin (zontag, peptoran, ranisan), kot cimetidin, je zaviralec H2. Ranitidin presega cimetidin pri zaviranju produkcije klorovodikove kisline 4-5 krat in z daljšim učinkom (10-12 h), manj neželenih učinkov (zelo redko, glavobol, slabost, zaprtje, izpuščaj).

Pri bolnikih s peptičnim ulkusom ranitidin povzroča ne samo izrazito zaviranje izločanja želodca, ki ga spodbuja pentagastrin, histamin in vnos hrane, temveč tudi zaviranje 24-urnega izločanja intragastrične kisline in nočnega izločanja. Pri jemanju ranitidina se izločanje za noč zmanjša za 90%, cimetidin - za 70%. Raven gastrina v serumu se ne spremeni tako kot pri zdravih posameznikih v bazalnih pogojih z intravenskim ali intraduodenalnim dajanjem ranitidina v odmerkih antisekretornih odmerkov in pri bolnikih z razjedo dvanajstnika po namišljenem hranjenju, jemanju ali dajanju pentagastrina in peptona.

Poleg H2 receptorja parietalnih celic ima njegova sposobnost, da poveča inaktivacijo histamina, povezano s povečanjem aktivnosti histamin metiltransferaze, določeno vlogo pri mehanizmu antisekretornega delovanja ranitidina.

Ranitidin, tako kot cimetidin, zmanjša izločanje pepsina zaradi zmanjšanja volumna želodčnih izločkov; koncentracija encima se ne spremeni. Značilno je, da se stimulirana sekrecija pepsina pri zdravih posameznikih in bolnikih z razjedo na dvanajstniku zmanjša v manjši meri kot izločanje kisline.

Ranitidin vpliva na motorično funkcijo gastroduodenalnega sistema, ker ima določeno holinergično aktivnost. Znano je, da povzroča krčenje spodnjega esophageal sfinkterja in upočasni praznjenje želodca.

V številnih publikacijah obstajajo podatki o visoki učinkovitosti ranitidina pri ulkusu dvanajstnika. Dvojno slepa študija je pokazala, da pri dnevnem odmerku 200 mg povzroči celjenje razjed dvanajstnika po 4 tednih pri 83-92% bolnikov in placebo pri 29-46% bolnikov. Ranitidin ima tudi izrazit ulcerozni učinek v odmerku 300 mg / dan.

Farmakokinetika. Porazdelitev ranitidina je opisana z dvokomponentnim modelom. Biološka uporabnost zdravila je približno 50%. Za notranjo uporabo je T1 / 2 3 ure, za intravensko uporabo pa 2 uri, v jetrih pa se oksidira in demetilira v N-desmetilranitidin in S-oksid, ki se skupaj z nespremenjenim zdravilom (25%) izloči z urinom. Za razliko od cimetidina, ranitidin ne zavira presnove v jetrih zdravil, kot so fenazon, amidopirin, diazepam, heksobarbital, propranolol.

Indikacije za ranitidin so enake kot za cimetidin.

Vzemite zdravilo 150 mg 2-krat na dan, vsaj - v velikih odmerkih (300 mg dvakrat na dan). Včasih se uporablja intravensko v odmerku 75-150 mg (manj 300 mg). Odmerek ranitidina je treba v prisotnosti CRF zmanjšati za polovico. Dokazano je, da zdravilo v odmerku 150 mg dvakrat na dan povzroči celjenje razjed želodca po 2, 4, 6, 8 tednih pri 9, 42, 60 oziroma 87% bolnikov.

Ni resnih kontraindikacij za jemanje zdravila. Neželeni učinki so manj pogosti kot pri cimetidinu.

Raziskave v 20 različnih centrih pri 356 bolnikih z razjedo na dvanajstniku so pokazale, da razjeda zdravi po 8 tednih pri 95,8% bolnikov, ki so jemali ranitidin v odmerku 150 mg dvakrat na dan in pri 94,8% -300 mg enkrat. Po mnenju nekaterih raziskovalcev je uporaba zdravila enkrat na 18 h pri odmerku 300 mg povzročila celjenje razjed, tudi pri 100% bolnikov. Te študije kažejo, da je treba ranitidin uporabljati enkrat na dan v odmerku 300 mg zvečer. Bolj primerna je za bolnike, zlasti pri ambulantnem zdravljenju. Dnevno zakisljevanje nevtraliziramo s pufrskim učinkom hrane.

Ranitidin v dnevnem odmerku 300 mg 8 tednov je bil uspešno uporabljen za zdravljenje bolnikov z razjedami, odpornimi na cimetidin. Vendar učinkovito zdravljenje akutne peptične ulkusne bolezni z ranitidinom in drugimi zaviralci histaminskih receptorjev H2 ne zagotavlja preprečevanja ponovitve bolezni. Slednje se pojavi pri skoraj polovici bolnikov v 6 mesecih, če ni bilo opravljeno profilaktično zdravljenje. Dolgotrajno (3-4 leta z razjedo na dvanajstniku in 2-3 let z mediogastričnim vzdrževanjem), stalno ali občasno, zdravljenje z ranitidinom v odmerku 150 mg ponoči zmanjšuje pogostost ponovitve peptične razjede. Pri večini bolnikov zdravilo opozarja na ponovitev bolezni ne glede na lokalizacijo razjede, medtem ko se na ozadju antacidov ali placeba pogosteje pojavijo razjede. Torej, s podaljšano uporabo vzdrževalnih odmerkov ranitidina (150 mg na noč za 2 leti), je prišlo do ponovitve razjed dvanajstnika le pri 18% bolnikov in v primerjavi s placebom - pri 87% bolnikov.

Zdravljenje proti relapsu je treba izvajati pri hudih kadilcih; bolniki z dolgo zgodovino in zapleteno obliko peptične razjede; starejše osebe s komorbiditetami in kontraindikacijami za kirurško zdravljenje; bolniki, ki prejemajo dolgoročne steroidne hormone in nesteroidne protivnetne droge; bolniki, ki so nagnjeni k simptomatskim peptičnim razjedam (bolniki s kroničnimi obstruktivnimi pljučnimi boleznimi, cirozo jeter, boleznimi ledvic z odpovedjo ledvic, revmatoidnim atritisom). Pri drugih bolnikih se zdravljenje izvaja le, če se pojavi ponovitev ("terapija na zahtevo").

Famotidin (ulfamid, famosan) se nanaša na zaviralce H2 in ker ima ranitidin antisekretorno delovanje. Famotidin je prav tako pomembnejši v času trajanja tega učinka. Poleg ranitidina v odmerku 150 mg je bil famotidin v odmerku 40 mg v primerjavi z antisekretijskim učinkom ob dajanju enkrat na 18 ur učinkovitejši kot takrat, ko so ga jemali pozno zvečer. Inhibicija bazalnega izločanja z zgodnjim in poznim dajanjem famotidina se nadaljuje 10,1 oziroma 7,1 ure, z uvajanjem ranitidina pa 10,7 oziroma 7,3 ure, Famotidin ne spodbuja le celjenja razjed, temveč tudi preprečuje njegovo ponovitev. Zdravljenje famotidina, ki je podaljšano več kot eno leto, tako kot drugi zaviralci receptorjev H2, vodi do zmanjšanja števila ponovitev duodenalnega ulkusa s 70 na 25%, pri čemer je vzdrževalni odmerek zdravila 20 mg čez noč. Ta odmerek zdravila zmanjša izločanje klorovodikove kisline in pepsina, ki ga stimulira pentagastrin, ki ostaja nizek 12 ur.

Farmakokinetika. Biološka uporabnost zdravila je 37-45%, zdravilo v krvi slabo vezan na beljakovine (za 15-22%), razmeroma hitro se porazdeli v organe in tkiva: prebavila, ledvice, jetra, trebušna slinavka. Drog biotransformira s sulfooxidation: stopnja biotransformacije je precej individualna in se giblje od 35 do 89%.. Večina zdravila izloča v urinu nespremenjena. Stopnja izločanja skozi ledvice je neposredno odvisna od velikosti glomerularne filtracije in tubularne sekrecije. T1 / 2 pri zdravih osebah pri jemanju 20 mg je 3 ure, pri bolnikih - 19 ur in pri starejših zdravih - 7 ur, volumen porazdelitve je 434, 886 in 640 ng / ml. zdravih je bilo 70 in 100 ng / ml, in pri bolnikih s kronično odpovedjo ledvic - 120 ng / ml. Famotidin se pridobiva ne samo z glomerularno filtracijo, ampak tudi s tubularno sekrecijo. Famotidin vpliva na jetrno izločanje diazepama in tubularno izločanje prokainamida.

Uporablja se v odmerku 20-40 mg ponoči enkrat. Pri anti-ulkusni aktivnosti je rahlo boljši od ranitidina.

Sintetizirali smo četrto in peto generacijo blokatorjev receptorjev H2, nizatidina in roksatidina. Primerjava učinka na bazalno želodčno izločanje nizatidina z ranitidinom v enakih odmerkih (150 mg) ni pokazala statističnih razlik. Ugotovili smo, da so ti zdravili izrazito ulcerozni. V 4-6 tednih se gastroduodenalni ulkus zaceli pri več kot 90% bolnikov. Priprave četrte in pete generacije so praktično brez stranskih učinkov.

Posebej je treba omeniti dejstvo, da se je v zadnjih 20 letih zaradi uporabe zaviralcev receptorjev H2 zmanjšalo število operacij za peptično razjedo, kar je bila alternativa kirurškemu zdravljenju. Na primer, 10-letna opazovanja so pokazala, da je uporaba cimetidina omogočila 64% bolnikov, da se izognejo operaciji.

Zaviralci receptorjev H2 so našli uporabo ne le pri peptični ulkusi, ampak tudi pri drugih boleznih, za katere je značilno hiperacidno stanje (Zollinger-Ellisonov sindrom) ali v patogenezi, pri kateri ima hiperklorhidrija določeno vlogo (terminalni refluksni ezofagitis, ezofagealni peptični ulkus). Pri bolnikih z refluksnim ezofagitisom na ozadju jemanja te skupine zdravil so značilne klinične manifestacije in endoskopske spremembe izginile. Stanje sluznice požiralnika se je normaliziralo. Za zdravljenje blagega in zmerno izraženega refluksnega ezofagitisa je priporočljivo predpisati cimetidin v odmerku 400 mg ranitidina v odmerku 300 mg ponoči. Med učinkovitostjo zdravila in zmanjšanjem volumna in hitrosti izločanja želodca, časa refluksa je prišlo do vzporednosti. Ta zdravila preprečujejo tudi razvoj peptične strikture med refluksnim ezofagitisom. Prispevajo k celjenju razjede v požiralniku (Berrettove razjede) pri večini bolnikov.

Neželeni učinki Hematološke motnje (1 od 100.000 bolnikov, zdravljenih z zaviralci H2) granulo- in trombocitopenija. V nasprotju z jetri in ledvicami so možne razburjenje, zmedenost, anksioznost, halucinacije, strah ali depresija, stupor ali koma, zlasti pri mladih in starejših. Iz ledvic glej mimo zmanjšanje izločanja kreatinina, veliko manj pogosto - intersticijskega nefritisa. Za spremembe v endokrinem sistemu pri uporabi cimetidina je značilna povečan serumski prolaktin, ginekomastija, galaktoreja, zmanjšan libido, število semenčic in impotenca. Občasno povzročijo droge iz te skupine rahlo povečanje aktivnosti transaminaz. Z opombo o imunskem sistemu zmerna stimulacija T-celičnih reakcij. Drugi neželeni učinki so redki in zahtevajo nadaljnje študije.

Neželeni učinki pri zdravljenju s cimetidinom se pojavljajo pogosteje. Ranitidin je manj lipofilen, komajda premaguje BBB.

Pro-Gastro

Bolezni prebavnega sistema... Povejmo vse, kar želite vedeti o njih.

Zaviralci receptorjev H2-histamin: droge, prednosti in slabosti

Sluznica želodca oziroma območje njenega dna in telesa je sestavljena iz posebnih celic - parietalne ali parietalne. To so žlezne celice, katerih glavna funkcija je proizvodnja klorovodikove kisline. Če delujejo normalno, se klorovodikova kislina proizvaja kolikor je potrebno. Če njegova količina presega potrebe prebavnega sistema, se mukozna membrana želodca in nato požiralnik vname (gastritis, ezofagitis), na njem se pojavijo erozije in razjede, pacient doživlja zgago, bolečine v želodcu in številne druge neprijetne simptome.

Da bi odpravili vse te simptome, morate zmanjšati količino proizvedene klorovodikove kisline. Za to se lahko uporabijo zdravila različnih skupin, vključno z blokatorji receptorjev H2-histamina. V članku bomo obravnavali dejstvo, da so ti receptorji, kako deluje zdravilo, indikacije, kontraindikacije za uporabo in glavni predstavniki te farmakološke skupine.

Mehanizem delovanja, učinki

H2-histaminski receptorji se nahajajo v mnogih žlezah prebavnega sistema, tudi v celicah sluznice želodca. Njihovo razburjenje vodi do stimulacije žlez slinavk, žleze želodca in trebušne slinavke, prispeva k izločanju žolča. Celice želodca, ki so odgovorne za proizvodnjo klorovodikove kisline, se aktivirajo veliko bolj kot druge.

Blokatorji receptorjev H2-histamina zmanjšajo njihovo delovanje in povzročijo zmanjšanje proizvodnje klorovodikove kisline s parietalnimi celicami, zlasti ponoči. Poleg tega:

• stimulira pretok krvi v sluznici želodca;
• aktiviranje sinteze celic sluzastih bikarbonatnih celic;
• zavirajo sintezo pepsina;
• stimulira tvorbo sluzi in izločanje prostaglandinov.

Kako se obnašati v telesu

• Priprave te skupine se praviloma dobro absorbirajo v začetnem delu tankega črevesa.
• Funkcija blokatorjev H2-histamina se pri sočasnem jemanju antacidov in sukralfata nekoliko zmanjša.
• Cilji v telesu (tj. Dejanske celice podloge) niso doseženi s celotnim odmerkom zdravila, ki ga jemljemo v notranjosti, ampak le z delom (v farmakologiji se ta indikator imenuje biološka razpoložljivost). Pri cimetidinu je biološka uporabnost 60-80%, ranitidin - 55-60%, famotidin - 30-50%, roksatidin - več kot 90%. Če se H2-histamin-blokator injicira intravensko, je njegova biološka uporabnost navadno 100%.
• Po zaužitju se največja koncentracija zdravila v krvi določi po 1-3 urah.
• Skozi jetra, ki se v njej prenašajo številne kemijske spremembe, se izloči z urinom.
• Razpolovni čas ranitidina, cimetidina in nizatidina je 2 uri, famotidin - 3,5 ure.

Indikacije za uporabo

Za zdravljenje takšnih bolezni se uporabljajo zaviralci H2-histamina:

• refluksni ezofagitis;
• GERD;
• erozivni gastritis;
• želodca in dvanajstnika (po 28 dneh zdravljenja je razjeda dvanajstnika brazgotina pri 4 od 5 bolnikov in po 6 tednih pri 9 od 10 bolnikov; razjeda v želodcu se pojavi v treh od petih primerov v 6 tednih in 8-9 od 10 primerov - po 8 tednih zdravljenja);
• Zollinger-Ellisonov sindrom;
• funkcionalna dispepsija;
• krvavitev iz zgornjih prebavil.

Redko, kot del kompleksnega zdravljenja, se ta zdravila predpisujejo bolnikom s pomanjkanjem encimov trebušne slinavke ali z urtikarijo.

Opozoriti je treba, da je po kliničnih študijah 1-5% bolnikov popolnoma neobčutljivo na zaviralce H2. Pri spremljanju pH manjkajo kakršne koli spremembe v intragastrični kislini. Včasih je takšen odpor proti vsakemu predstavniku skupine in včasih vsem.

Kontraindikacije

• starost otrok;
• individualne intolerance na sestavine zdravila;
• hudo okvarjeno delovanje jeter in / ali ledvic (odmerek zaviralca H2-histamina je treba zmanjšati vsaj 2-krat);
• obdobje nosečnosti, dojenje.

Neželeni učinki

Največ neželenih učinkov so blokatorji H2-histamina prve generacije, to je cimetidin:

• povečanje koncentracije prolaktina in testosterona v krvi ter s tem povezane amenoreje (odsotnost menstruacije), galaktoreje (izločanje mleka iz mlečnih žlez), ginekomastija (povečanje mlečnih žlez pri moških), impotenca; ti učinki se pojavijo izključno pri dolgotrajnem jemanju velikih odmerkov zdravila;
• zvišane ravni AST in ALT (največ 3-krat), zelo redko - akutni hepatitis;
• glavoboli, utrujenost, nagnjenost k depresiji, zmedenost, halucinacije; predvsem pri starejših;
• povečana koncentracija kreatinina v krvi (največ 15%);
• zmanjšanje koncentracije nevtrofilcev in trombocitov v krvi;
• motnje srčnega ritma.

Ker nevarnost jemanja cimetidina presega nameravano korist, se to zdravilo danes na splošno ne uporablja. Zamenjali so ga drugi blokatorji H2-histaminskih receptorjev z višjim varnostnim profilom. Vendar pa imajo tudi stranske učinke. To je:

• motnje blata (driska, zaprtje);
• napenjanje;
• alergijske reakcije;
• »Fenomen povratka« - povečanje proizvodnje klorovodikove kisline po odvzemu zdravila;
• z dolgotrajnim (več kot 6-8 tednov) sprejemom - hiperplazijo ECL-celic želodčne sluznice z razvojem hipergastrinemije (povečanje ravni gastrina v krvi).

Droge in njihov kratek opis

Cimetidin (trgovska imena - Histodil, Cimetidin)

Zdravilo je prva generacija. Ima veliko število stranskih učinkov, zato se danes ne uporablja in je praktično odsoten v lekarniški mreži. Pred tem so jemali peroralno v odmerku 800-1000 mg v 4, 2 ali 1 večernem odmerku ali intravensko 300 mg 3-krat na dan.

Ranitidin (Gistak, Zantak, Ranigast, Ranisan, Ranitidin in drugi)

Zdravilo je II generacija.

Ranitidin... Od kaj te tablete, vsaka babica ve. Po mojih izkušnjah je to najljubše zdravilo za bolečine v želodcu ljudi starejših od 70 let. To je zato, ker v dneh njihove mladosti še ni bilo zdravil, ki bi bila bolj zaželena za zdravljenje gastritisa in želodčnih razjed zdaj (govorimo o inhibitorjih protonske črpalke), vendar je bil on - ranitidin.

Tako kot cimetidin se lahko daje peroralno ali intravensko. Za peroralno dajanje uporabite tablete po 150 mg ali 300 mg. Dnevni odmerek je 300 mg, zdravilo jemlje 1-2 krat dnevno. 50 mg (2 ml) se injicira v veno 3-4 krat na dan.

Ranitidin se veliko bolje prenaša kot cimetidin, vendar so poročali o primerih razvoja akutnega hepatitisa med jemanjem tega zdravila.

Famotidine (Quamel, Famotidine)

Zdravilo je III generacije. Po raziskavah je 7–20-krat bolj učinkovit kot ranitidin. Njegov učinek je podaljšan (po peroralnem dajanju velja famotidin za 10 do 12 ur).

Praviloma ga bolniki dobro prenašajo tako pri zdravljenju eksacerbacij kot v primeru profilaktične uporabe. Neželeni učinki - vsaj med njimi - manjši simptomi prebavnega trakta ali alergijske reakcije, ki ne zahtevajo prekinitve zdravljenja.

Lahko se uporablja pri ljudeh, ki so odvisni od alkohola, ne zahteva popolne opustitve uživanja alkohola med zdravljenjem.

Na voljo v obliki tablet po 0,02 in 0,04 g, kot tudi v ampulah, ki vsebujejo 0,01 g zdravila v 1 ml.

Famotidin se običajno jemlje v odmerku 0,04 g na dan za 1 (zvečer) ali 2 (zjutraj in zvečer). Intravensko injiciranje 0,02 g dvakrat na dan.

Nizatidin in roksatidin

Pripravki IV in V generacije. Prej se uporablja, vendar danes v naši državi niso registrirani.

Ranitidin ali Omez: kar je bolje

Kot se je izkazalo, je veliko uporabnikov interneta zelo zainteresiranih za to vprašanje.

Če govorimo bolj globalno, če primerjamo ne 2 od teh posebnih zdravil, ampak farmakološke skupine, ki jim pripadajo (blokatorji H2-histamina in zaviralci protonske črpalke), lahko rečemo naslednje...

Seveda imajo slednji (vključno z Omezom) več prednosti. To so sodobna zdravila, ki učinkovito zavirajo proizvodnjo klorovodikove kisline, delujejo dolgo časa, jih bolniki dobro prenašajo, praktično brez stranskih učinkov na njih in tako naprej.

Kljub temu imajo blokatorji H2-histaminskih receptorjev svoje občudovalce, ki ne bodo zamenjali svojega najljubšega Ranitidina ali Famotidina za katerokoli Omez. Nesporna prednost teh zdravil je njihova cenovna dostopnost, zelo nizka cena. Vendar pa obstaja velik minus - učinek tahifilaksije. To pomeni, da pri nekaterih bolnikih ponavljajoči se učinek zaviralca H2-histamina zmanjšuje njegov učinek, ki ga ne opazimo pri zdravljenju PPI.

In zadnji trenutek: pri zdravljenju ulceroznih krvavitev, strokovnjaki raje IPP, kot H2-blokatorji.

Zaključek

H2-histaminski receptorski blokatorji so skupina zdravil, ki zavirajo nastajanje klorovodikove kisline s prekrivnimi celicami želodčne sluznice. Obstaja 5 generacij teh zdravil, danes pa se uporabljajo samo predstavniki II in III generacije - ranitidin in famotidin. Treba je opozoriti, da obstaja sodobnejša farmacevtska skupina zdravil, ki imajo podoben učinek - zaviralci protonske črpalke. S svojim videzom so blokatorji H2-histamina utonili v ozadje in se redkeje uporabljajo, nekateri zdravniki in bolniki pa jih nekateri še vedno uporabljajo in ljubijo.

Kljub temu, da se ranitidin in famotidin večinoma prenašata, se praviloma zadovoljivo ne smemo ukvarjati s samozdravljenjem, predpisovanjem za sebe ali sorodnike - najprej se posvetovati z zdravnikom.

H2-blokatorji histaminskih receptorjev

H2-blokatorji histaminskih receptorjev (angleški H₂-antagonisti receptorjev) - zdravila, namenjena za zdravljenje bolezni, povezanih s kislino prebavil. Mehanizem delovanja zaviralcev H2 temelji na blokiranju N₂- Receptorji (imenovani tudi histamin) celic sluznice želodca in zmanjšanje proizvodnje in pretoka klorovodikove kisline v lumen želodca. Glejte zdravila proti razjedam in antisekreti.

Vrste zaviralcev H2

A02BA Blokatorji H₂-receptorji histamina
A02BA01 Cimetidin
A02BA02 Ranitidin
A02BA03 Famotidin
A02BA04 Nizatidin
A02BA05 Niperotidin
A02BA06 Roxatidine
A02BA07 Ranitidin bizmut citrat
A02BA08 Loughnutine
A02BA51 Cimetidin v kombinaciji z drugimi zdravili
A02BA53 Famotidin v kombinaciji z drugimi zdravili

S sklepom Vlade Ruske federacije z dne 30. decembra 2009 št. 2135-p so naslednji seznam blokatorjev H2-histaminskih receptorjev vključeni v Seznam nujno potrebnih zdravil:

• ranitidin - raztopina za intravensko in intramuskularno dajanje; injekcijo; obložene tablete; filmsko obložene tablete
• famotidin, liofilizat za pripravo raztopine za intravensko dajanje; obložene tablete; filmsko obložene tablete.

Iz zgodovine H2-blokatorjev histaminski receptorji

Zgodovina blokatorjev H2-histaminskih receptorjev se je začela leta 1972, ko je pod vodstvom Jamesa Blacka sintetizirano veliko število spojin, podobnih strukturi histaminu in raziskano v francoskem laboratoriju Smith Kline v Angliji po premagovanju začetnih težav. Učinkovite in varne spojine, ugotovljene v predklinični fazi, so prenesli v klinične študije. Prvi selektivni H2-blokator burimamid ni bil dovolj učinkovit. Struktura burimamida je bila nekoliko spremenjena in pridobljeno je bilo bolj aktivno metiamid. Klinične študije tega zdravila kažejo dobro učinkovitost, vendar nepričakovano visoko toksičnost, ki se kaže v obliki granulocitopenije. Nadaljnja prizadevanja so privedla do oblikovanja cimetidina. Cimetidin je uspešno opravil klinične študije in je bil odobren leta 1974 kot prvo selektivno zdravilo za zaviranje receptorjev H2. Imel je revolucionarno vlogo v gastroenterologiji, kar je znatno zmanjšalo število vagotomij. Za to odkritje je James Black leta 1988 prejel Nobelovo nagrado. Vendar pa zaviralci H2 ne opravljajo popolnega nadzora nad blokiranjem proizvodnje klorovodikove kisline, ker vplivajo le na del mehanizma, ki je vključen v njegovo proizvodnjo. Zmanjšujejo izločanje, ki ga povzroča histamin, vendar ne vplivajo na stimulirajoče izločanje, kot sta gastrin in acetilholin. To, kot tudi neželeni učinki, učinek "kisline rebound" v primeru odpovedi, osredotočen farmakologi na iskanje novih zdravil, ki zmanjšujejo kislost želodca (Khavkin A. I., Zhikhareva) N.S.).

Slika na desni (AV Yakovenko) shematično prikazuje mehanizme regulacije izločanja klorovodikove kisline v želodcu. Modra prikazuje pokrivno (parietalno) celico, G je receptor za gastrin, H₂ - histaminski receptor, M₃ - acetilholinski receptor.

H2-blokatorji - relativno zastarela zdravila

Zaviralci H2 v vseh farmakoloških parametrih (supresija kisline, trajanje delovanja, število neželenih učinkov itd.) So slabši od sodobnejšega razreda zdravil - zaviralcev protonske črpalke, vendar pri številnih bolnikih (zaradi genetskih in drugih značilnosti), kot tudi iz ekonomskih razlogov. nekateri izmed njih (večinoma famotidin in manj ranitidin) se uporabljajo v klinični praksi.

Med antisekretornimi sredstvi, ki zmanjšujejo nastajanje klorovodikove kisline v želodcu, se trenutno uporabljata dva razreda v klinični praksi:₂-blokatorji histaminskih receptorjev in zaviralci protonske črpalke. H₂-blokatorji imajo učinek tahifilaksije (zmanjšanje terapevtskega učinka zdravila pri večkratni uporabi), vendar zaviralci protonske črpalke tega ne počnejo. Zato lahko inhibitorje protonske črpalke priporočamo za dolgoročno zdravljenje in H₂-blokatorji niso. V mehanizmu razvoja tahifilaksije H₂-zaviralci igrajo vlogo pri povečanju tvorbe endogenega histamina, ki tekmuje za H₂-receptorji histamina. Pojav tega pojava opazimo v 42 urah po začetku zdravljenja H₂-blokatorji (Nikoda V.V., Khartukov N.E.).

Pri zdravljenju bolnikov z ulcerozno gastroduodenalno krvavitvijo uporabite H₂-blokatorji niso priporočljivi, uporaba zaviralcev protonske črpalke je zaželena (Russian Society of Surgeons).

H upor₂-blokatorji

Pri zdravljenju obeh blokatorjev histaminskih receptorjev H2 in zaviralcev protonske črpalke ima 1-5% bolnikov popolno odpornost na to zdravilo. Pri teh bolnikih niso opazili pomembnih sprememb v stopnji intragastrične kislosti pri spremljanju pH želodca. Obstajajo primeri odpornosti le na katero koli skupino zdravil: H2 blokatorji histaminskih receptorjev druge (ranitidin) ali 3. generacije (famotidin) ali neka skupina zaviralcev protonske črpalke. Povečanje odmerka z odpornostjo na zdravila je navadno neprepričljivo in ga je treba nadomestiti z drugo vrsto zdravila (Rapoport IS itd.).

PH grama želodčnega telesa bolnika z odpornostjo proti blokatorjem receptorjev H2-histamina (Storonova OA, Trukhmanov AS)

Primerjalne značilnosti zaviralcev H2

Nekatere farmakokinetične značilnosti zaviralcev H2 (S.V. Belmer in drugi):

Info-Farm.RU

Farmacevtski izdelki, medicina, biologija

H2-blokatorji receptorjev

Zaviralci receptorjev H2, tudi blokatorji H2-histamina, antagonisti receptorjev H2 - skupina zdravil, ki se uporabljajo pri zdravljenju bolezni prebavil, ki jih spremlja hipersekrecija želodčnega soka in klorovodikove kisline. To je posledica blokade histaminskih receptorjev tipa II, ki se nahajajo v sluznici želodčne stene.

Zgodovina ustvarjanja

Zgodovina nastanka blokatorjev H _H2 receptorji so tesno povezani s preučevanjem fiziološke vloge histamina, kot tudi mehanizma delovanja histamina in študije njegove interakcije s specifičnimi receptorji histamina. Že leta 1937 so odkrili specifične histaminoreceptorje, vendar prvi sintetizirani receptorski inhibitorji niso vplivali na izločanje želodčnega soka, ki ga stimulira histamin. Šele leta 1972 je bila odkrita druga vrsta histaminskih receptorjev, ki vplivajo na proizvodnjo klorovodikove kisline in pepsina v parietalnih celicah želodca, izločanje sluzi v želodcu in v manjši meri tudi na zaviralne procese v centralnem živčnem sistemu in prevodnem sistemu srca. Po odkritju druge vrste receptorjev histamina so se prizadevanja raziskovalcev osredotočila na sintezo kemičnih spojin, podobnih histaminu, ki bi lahko postali njegovi konkurenčni antagonisti. Prvo tako zdravilo je bilo burimamid, vendar je bilo za klinično uporabo prenizko. Leta 1973 je bil sintetiziran metiamid, ki je imel zadostno aktivnost pri zatiranju želodčnega izločanja, vendar je imel številne stranske učinke, vključno s toksičnim učinkom na kostni mozeg, ki se kaže v obliki granulocitopenije. In šele leta 1976 je bilo prvo zdravilo vzeto iz skupine blokatorjev H _H2 za klinično uporabo - cimetidin, ki je bil sintetiziran v laboratoriju podjetja "Smith, Kline" Francozi (kasneje so postali del podjetja GlaxoSmithKline) pod kopalnim plaščem James Black. Razvoj novega razreda zdravil, ki je prvič zagotovil izrazito, selektivno in dolgotrajno zatiranje želodčne kisline s patogenetsko metodo in znatno zmanjšal indikacije za kirurško zdravljenje peptične razjede, je imel takrat revolucionarno vlogo pri razvoju gastroenterologije. Za razvoj nove skupine zdravil je vodja raziskovalne skupine James Black prejel Nobelovo nagrado za fiziologijo in medicino leta 1988. Po ustanovitvi cimetidina leta 1979 je GlaxoSmithKline razvil tudi drugo generacijo zdravila ranitidin, leta 1981 je bil uveden famotidin, ki ga je razvilo japonsko podjetje Yamanouchi Pharmaceutical Co., leta 1987 pa je bil razvit zdravilo četrte generacije - nizatidin. Kasneje so razvili druga zdravila iz te skupine - roksatidin, lafutidin, ebrotidin, blokatorji. _H 2 histaminska receptorja uporabljamo precej manj pogosto, pri čemer zavirajo blokatorje protonske črpalke zaradi nizke antisekretorne aktivnosti, velikega števila neželenih učinkov, pojava tahifilaksije in naraščajoče pojavnosti odpornosti na zdravila v skupini.

Razvrstitev

Blokatorji _H 2 histaminska receptorja sta razdeljena glede na farmakološke lastnosti zdravil I, II, III, IV in V generacije. Zdravila prve generacije tradicionalno vključujejo cimetidin. Ranitidin je zdravilo druge generacije, famotidin je zdravilo tretje generacije, nizatidin je zdravilo četrte generacije, roksatidin je zdravilo pete generacije (po nekaterih klasifikacijah so roksatidin in nizatidin droga tretje generacije). Lafutidin, ebrotidin, nipertoidin, mifentidin, ki se uporabljajo v klinični praksi v številnih državah, niso klasificirani za generacijo blokatorjev H _H2 receptorje. Klinika uporablja tudi kombinacijo pripravkov ranitidina in bizmutovega sub-citrata, ki se v skladu z mednarodno klasifikacijo nanaša tudi na _H 2 blokatorji histamina.

Mehanizem delovanja

Mehanizem delovanja vseh blokatorjev H _H2 receptor je zaviranje izločanja želodčnega soka, kar je povezano s konkurenčno blokado receptorjev histamina tipa II, ki se nahajajo v sluznici želodčne stene. Vsa zdravila iz skupine zavirajo izločanje klorovodikove kisline parietalne celice sluznice želodca; vključno s spontano (bazalno) in stimulirano hrano, histaminom, gastrinom, pentagastrinom, kofeinom in manj izrazito - in acetilholinom, predvsem zaradi zmanjšanja bazalnega in nočnega izločanja klorovodikove kisline. Blokatorji _H 2 receptorji histamina zavirajo tudi aktivnost encima želodčnega soka pepsina. Vse _H 2 blokatorji histamina prispevajo k aktiviranju krvnega obtoka v sluznici želodca, povečajo izločanje bikarbonata, pomagajo pri obnovi epitelijskih celic želodčne sluznice in povečajo sintezo prostaglandinov v želodčni sluznici. Najnovejše droge skupine _H 2 blokatorji histamina (ebrotidin) imajo izrazite gastroprotektivne lastnosti. Za razliko od H ₁ zaviralci histamina, blokatorji histaminskih receptorjev druge vrste nimajo adrenergične aktivnosti, antiholinergično delovanje, nimajo lokalne anestetične aktivnosti in praktično nimajo sedativnega učinka, ker ne prodrejo skozi krvno-možgansko pregrado. Cimetidin in v manjši meri ranitidin lahko zavirata mikrosomske encime v jetrih in zavirata presnovo nekaterih zdravil (varfarin, fenitoin, teofilin, ciklosporin, amiodaron in druga antiaritmična zdravila, eritromicin). Blokatorji _H 2 receptorji histamina zavirajo nastajanje notranjega antianemičnega faktorja Kastla, ki ga lahko spremlja razvoj anemije. Cimetidin ima antiandrogeni učinek, ki je povezan z izpodrivanjem testosteronskih celic iz njegove povezave z receptorji, in se lahko kaže tudi kot impotenca. Tudi najpogosteje pri uporabi cimetidina zvišuje raven prolaktina v krvi. Cimetidin lahko vpliva tudi na presnovo estrogenov in poveča njihovo plazemsko koncentracijo. Blokatorji histaminskih receptorjev druge vrste se lahko uporabljajo tudi za druge bolezni, ki niso neposredno povezane s povečanjem kislosti želodčnega soka. Na primer, eksperimentalno je dokazala učinkovitost cimetidina pri nekaterih variantah kolorektalnega raka. Na začetku študij o farmakoloških lastnostih cimetidina je bila priporočena za uporabo pri različnih kožnih boleznih. Po raziskavah danskih znanstvenikov lahko ranitidin uporabljamo za zdravljenje infekcijske mononukleoze in pooperativne in sepse inducirane imunosupresije. Eksperimentalno dokazana možnost uporabe famotidina v odpornih oblikah shizofrenije, kot tudi pri zdravljenju avtizma pri otrocih in pri parkinsonizmu.

Farmakokinetika

Vsi blokatorji _H Dva receptorja histamina se hitro absorbirata s peroralno uporabo in dosežejo maksimalno koncentracijo v krvi v 30-60 minutah. Cimetidin, ranitidin, famotidin in nizatidin se lahko uporabljajo tudi parenteralno. Biološka uporabnost cimetidina je 60-80%; ranitidin 50-60%, famotidin 30-50%, nizatidin okoli 70%, roksatidin 90-100%. Trajanje delovanja zdravil skupine je 2-5 ur za cimetidin, 7-8 ur za ranitidin, 10-12 ur za famotidin, 10-12 ur za nizatidin, 12-16 ur za roxatidine. Skupinske droge _H 2 blokatorji histamina (razen cimetidina) ne prodrejo v telesna tkiva, izključijo prebavni sistem, vključno s slabo prehodom skozi krvno-možgansko pregrado, lahko pa preidejo skozi placentno pregrado in se izločijo v materino mleko. Skupina presnovljenih zdravil _H 2 blokatorji histamina v jetrih, večinoma v majhnih količinah. Izpeljane skupine zdravil se izločajo z urinom, večinoma nespremenjene. Razpolovna doba cimetidina je 2:00, ranitidin 2-3 ure, famotidin 2,5-3 ure, nizatidin okrog 2:00, roksatidin 6:00, ebrotidin 9-14 ure. Razpolovna doba H blokatorjev _H2 Receptorji se lahko znatno povečajo z odpovedjo jeter (zlasti pri uporabi cimetidina in nizatidina) in odpovedi ledvic (zlasti s famotidinom, v manjšem obsegu ranitidinom in roksatidinom).

Indikacije za uporabo

Blokatorji _H 2 histamin receptorjev se uporabljajo pri želodca in dvanajstnika in stresnega ulkusa želodca, Zollinger-Ellisonovega sindroma, in razmere, v katerih obstaja povečana kislotist (gastritis, duodenitis), gastroezofagealno refluksno bolezen in erozivnega ezofagitisa, za preprečevanje Mendelson sindromom in aspiracijska pljučnica, sistemski mastocitoza in pankreatitis. Podatki o aplikaciji _H 2 blokatorji histamina v gastrointestinalni krvavitvi so vprašljivi. Trenutno je v klinični praksi famotidin najpogosteje uporabljen iz skupine zdravil, tako pri odraslih kot pri otrocih, redko ranitidinu. Roksatidin in nizatidin se redko uporabljata zaradi pomanjkanja prednosti pred blokadi receptorjev famotidina in protonske črpalke ter večje antisekretične aktivnosti famotidina v primerjavi s temi zdravili.

Neželeni učinki

Neželeni učinek zaviralcev receptorjev H2 je redka. Najpogosteje se pojavijo neželeni učinki pri uporabi cimetidina, ker med blokatorji H _H2 receptorjev, ima najvišjo lipofilnost in najboljšo prepustnost v telesnih tkivih. Skupna pogostnost neželenih učinkov cimetidina je 3,2%, ranitidina 2,7%, famotidina 1,3%, pri nizatidinu in roksatidinu pa se redko pojavijo neželeni učinki. Najpogosteje _H 2 blokatorji histamina povzročajo neželene učinke prebavnega sistema. Pri uporabi zdravil iz skupine lahko opazimo drisko, manj zaprtja, kar je povezano z njihovim protisekretičnim učinkom. Tudi pri uporabi histaminskih blokatorjev druge vrste lahko opazimo slabost, bruhanje, bolečino v trebuhu, opazimo stimulacijo tvorbe pilorične stenoze, zelo redko - pankreatitis (predvsem pri uporabi cimetidina). Hepatotoksičnost (ki se kaže v povečani aktivnosti aminotransferaz in zmanjšanju pretoka krvi v jetrih) je prav tako bolj značilna za cimetidin, v manjšem obsegu za nizatidin. Občasno (z uporabo famotidina 0,1-0,2%) z uporabo blokatorjev H _H2 receptorji se lahko pojavijo alergijske reakcije - kožni izpuščaj, koprivnica, bronhospazem, vročina. Redko, kadar uporabljamo blokatorje histamina drugega tipa, lahko opazimo neželene učinke živčnega sistema. Največja verjetnost neželenih učinkov živčnega sistema je opaziti pri uporabi cimetidina, ki bolje prodira v krvno-možgansko pregrado bolje kot druga zdravila iz skupine (stopnja penetracije cimetidina v CNS je 0,24%, ranitidin 0,17%, famotidine 0,12% glede na koncentracijo drog v krvi). Med stranskimi učinki živčnega sistema so lahko glavobol, omotica, zaspanost, utrujenost, vsaj - zamegljen vid, oslabljena zavest, vznemirjenost, depresija, halucinacije, krči. S strani krvi, občasno (0,06-0,32% primerov s famotidinom), je mogoče opaziti aplastično in hemolitično anemijo, levkopenijo, agranulocitozo, trombocitopenijo, pancitopenijo, granulocitopenijo. Kardiotoksičnost, ki se kaže z blokado AV, ekstrasistolami, tahikardijo ali bradikardijo, zelo redko asistolijo, je posledica blokade receptorjev miokardnih H2 pod vplivom zdravil drugih histaminskih blokatorjev. Pri intravenskem dajanju cimetidina, ranitidina in famotidina lahko opazimo arterijsko hipotenzijo. Cimetidin je zaviralec jetrnih mikrosomskih encimov, zato zavira presnovo in povečuje koncentracijo drugih zdravil v krvi - zaviralce beta, zaviralce kalcijevih kanalčkov (nifedipin), antiaritmična zdravila (amiodaron, kinidin, propafenon, prokainamin, lidokain), ciklosporin, varfarin, diazepam, triciklični antidepresivi, teofilin, fenitoin, del antibiotikov (eritromicin, metronidazol) in del protiretrovirusnih zdravil (delavirdin, maravirok) pri uporabi cimetidina povečuje tudi koncentracijo sildenafila v krvi. Uporaba cimetidina zmanjša sproščanje metadona iz telesa. Pri uporabi cimetidina lahko opazimo antiandrogeni učinek, ki je povezan s premestitvijo celic testosterona iz združevanja z receptorji in se lahko manifestira, vključno z impotenco in erektilno disfunkcijo, povečanje ravni prolaktina v krvi pa lahko spremlja tudi ginekomastija. Do slabosti blokatorjev H _H2 receptorji vključujejo tudi pojav tahifilaksije (zmanjšanje učinkovitosti zdravila pri daljši uporabi), kar je povezano s povečano produkcijo endogenega histamina v telesu; v 1-5% primerov opazimo odpornost na eno od zdravil skupine (navzkrižna odpornost med različnimi zdravili skupine _H 2 blokatorja histamina niso opazili). Pri nenadni prekinitvi zdravljenja v skupini se lahko pojavi odtegnitveni sindrom, ki lahko privede do ponovitve peptične razjede ali do razvoja perforiranega ulkusa. Ko se uporabi _H 2 blokatorji histamina, zlasti v kombinaciji z antibiotiki, povečajo verjetnost psevdomembranskega kolitisa, ki ga povzroča Clostridium difficile.

Kontraindikacije

Vsa zdravila iz skupine blokatorjev H _H2 receptorji so kontraindicirani v primeru preobčutljivosti na zdravila iz skupine, nosečnosti, dojenja in izrazito okvarjenega delovanja jeter in ledvic. Večina zdravil iz skupine se uporablja pri otrocih, starejših od 14 let, dovoljena je le famotidin za uporabo pri otrocih starejše starosti.